二甲雙胍對氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加治療效果的Meta分析

王葉新　孫國平　梁曉玲

[摘要]目的 系統評價二甲雙胍對氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的治療效果。方法 在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中國生物醫學文獻、中國知網、萬方等數據庫檢索與二甲雙胍用于氯氮平所致體重增加的相關文章，檢索時間為從建庫至2019年4月。研究組口服氯氮平及二甲雙胍治療，對照組口服氯氮平治療，使用RevMan 5.3統計學軟件進行薈萃分析。結果 檢索出符合研究的文章12篇，氯氮平治療之初就開始服用二甲雙胍的Meta分析結果顯示，研究組的體重及體重指數（BMI）降低情況均優于對照組，差異有統計學意義[體重：MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.05;BMI：MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.05]。口服氯氮平≥1個月給予二甲雙胍治療的Meta分析結果顯示，研究組二甲雙胍<1000 mg對體重及BMI的減輕效果均優于對照組，差異有統計學意義[體重：MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.05;BMI：MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.05];研究組二甲雙胍≥1000 mg對體重及BMI的減輕效果均優于對照組，差異有統計學意義[體重：MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P<0.05;BMI：MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P<0.05]。結論 二甲雙胍可較好地改善氯氮平所致的體重增加，小劑量的二甲雙胍治療效果優于高劑量。

[關鍵詞]二甲雙胍;氯氮平;體重;Meta分析

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（a）-0021-05

Meta analysis of the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine

WANG Ye-xi? ?SUN Guo-ping? ?LIANG Xiao-ling

Department of Pharmacy， Qingdao Mental Health Center， Shangdong Province， Qingdao? ?266034， China

[Abstract] Objective To systematicly evaluate the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine. Methods Articles related to the use of Metformin for weight gain induced by Clozapine were searched in the Cochrane Library， MEDLINE， PubMed， EMBASE， China Biology Medicine， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang and other databases from the establishment of the databases to April 2019. The study group received oral Clozapine and Metformin for treatment， and the control group received oral Clozapine for treatment. RevMan 5.3 statistical software was used for Meta analysis. Results A total of 12 articles matching the study were identified. Meta analysis of Metformin at the beginning of Clozapine treatment showed that the reduction of body weight and body mass index （BMI） in the study group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （body weight： MD=-2.13， 95%CI[-2.91， -1.35]， P<0.05; BMI： MD=-1.04， 95%CI[-1.36， -0.73]， P<0.05）. Meta analysis of Metformin treatment with oral Clozapine ≥1 month showed that the reduction effect of Metformin <1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-7.87， 95%CI[-10.00，-5.74]， P<0.05; BMI：MD=-1.67， 95%CI[-2.46， -0.89]， P<0.05）. The reduction effect of Metformin ≥1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-5.61， 95%CI[-9.02， -2.19]， P<0.05; BMI： MD=-1.08， 95%CI[-1.65， -0.50]， P<0.05）. Conclusion Metformin can improve the weight gain induced by Clozapine， and the treatment effect of low dose of Metformin is better than that of high dose.

[Key words] Metformin; Clozapine; Weight; Meta analysis

氯氮平為第二代非典型抗精神病藥物，常用于難治性精神分裂癥[1]。在有效控制精神癥狀的同時，其所引起的體重增加、糖脂代謝等方面的不良反應也越來越受到關注，已有報道指出氯氮平所引起的體重增加在二代抗精神病藥物中最為明顯[2]。體重增加不僅降低患者服藥的依從性，也會增加患者罹患糖尿病、高血壓、冠心病等疾病的風險[3]。二甲雙胍為Ⅱ型糖尿病首選藥物，可降低患者血糖及體重。2013年的一項動物實驗表明，二甲雙胍可降低氯氮平對代謝的部分影響[4]。Chen等[5]的隨機對照實驗也證實二甲雙胍可顯著改善氯氮平所致的體重增加。目前已有研究對二甲雙胍治療氯氮平所致的體重增加進行了系統評價[6-7]，但納入的研究檢索不全面、樣本量少，尤其在結局指標上并未對二甲雙胍的起始服用時間進行單獨區分。本研究對不同時期服用二甲雙胍治療氯氮平所引起的體重增加效果進行系統評價，以期為臨床合理用藥提供證據支持。

1資料與方法

1.1一般資料

在中英文數據庫（Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中國生物醫學文獻、中國知網、萬方等）及已發表刊物中查找二甲雙胍作為干預療法治療氯氮平所致體重增加的隨機對照試驗（RCT）研究。納入標準：①臨床診斷為精神分裂癥的患者;②研究組及對照組均口服氯氮平治療;③研究組同時給予二甲雙胍治療;④未服用其他可影響體重的藥物。排除標準：①短篇、綜述、重復發表的文章;②聯合其他可引起體重增加藥物的文章;③非RCT研究。

1.2干預措施

將研究分為兩種，一種為研究組治療之初即同時給予氯氮平和二甲雙胍治療;一種為給予氯氮平1個月以上才給予二甲雙胍治療。

1.3結局指標

體重及體重指數（BMI）。

1.4檢索策略

在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE等數據庫中輸入關鍵詞“schizophrenia”“clozapine”“metformin”;在中國生物醫學文獻、中國知網、萬方等數據庫輸入關鍵詞“精神分裂癥”“氯氮平”“二甲雙胍”，檢索時間為建庫至2019年4月。

1.5資料提取與質量評價

依據納入與排除標準檢索文獻。選用Cochrane手冊5.1.0[8]推薦的質量評價標準進行文獻質量評價。

1.6統計學方法

使用RevMan 5.3統計學軟件進行數據分析。用Q檢驗方法進行異質性檢驗，當P<0.1，I2>50%時，說明納入的研究異質性顯著，選用隨機效應模型進行統計分析;若P≥0.1，I2≤50%，說明納入的各項研究間是同質的，選用固定效應模型進行統計分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索流程

符合納入標準的文獻12篇[5，9-19]，包括英文文獻5篇[5，13-14，17，19]，中文文獻7篇[9-12，15-16，18]，文獻檢索流程見圖1，納入文獻的基本特征詳情見表1。

2.2納入文獻的質量評價

根據Cochrane手冊對納入的文獻進行質量評價發現，除3項研究[8-9，11]未明確具體的隨機分配方法外，其余文獻均采用隨機數字表法及計算機分配方法進行了分配;有4項研究[5，13-14，19]明確了分配隱藏方法;另有4項研究[10-11，13，16]未對結果進行雙盲評價，存在高風險;2項研究[9，15]結果數據不完整，總體未發現其他對結果選擇性報告及其他偏倚風險的發生。所納入的12篇[5，9-19]文獻總體質量為中上等水平，詳情見圖2。

2.3氯氮平治療之初加用二甲雙胍對體重影響的Meta分析

共有3篇文獻[9-11]納入本組研究，各研究間同質性較好（P=0.25，I2=28%），結果顯示，研究組對體重的減輕效果優于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.000 01]（圖3）。

2.4氯氮平治療之初加用二甲雙胍對BMI影響的Meta分析

共有2篇[10-11]文獻符合本組研究，研究間存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，結果顯示，研究組對患者BMI的降低情況優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.000 01]（圖4）。

2.5服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍對患者體重及BMI影響的Meta分析

此部分內容共納入9篇[5，12-19]文獻，且各項研究服用二甲雙胍劑量不同，為研究小劑量二甲雙胍對治療氯氮平所致體重增加是否有效果，故對二甲雙胍劑量<1000 mg及二甲雙胍劑量≥1000 mg分別進行亞組分析。

2.5.1服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍對患者體重影響的Meta分析

2.5.1.1服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍<1000 mg對患者體重影響的Meta分析? 所納入的研究中共有4篇[12-15]文獻報道了當二甲雙胍劑量<1000 mg時患者體重的變化。不同研究結果間具有較低的異質性（P=0.18，I2=39%），結果顯示，研究組對體重的減輕效果優于對照組，差異有統計學意義[MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.000 01]（圖5）。

2.5.1.2服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍≥1000 mg對患者體重影響的Meta分析? 共5篇文獻[5，13，15，18-19]報道了二甲雙胍劑量≥1000 mg時患者體重的變化。所納入的研究同質性略低（P=0.05，I2=58%），選擇隨機效應模型進行統計。結果顯示，研究組對體重降低的效果優于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P=0.001]（圖6）。

2.5.2服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍對患者BMI影響的Meta分析

2.5.2.1服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍<1000 mg對患者BMI影響的Meta分析? 有2項研究[13-14]對二甲雙胍劑量<1000 mg患者BMI的影響進行了報道，2項研究間同質性較高（P=0.47，I2=0%），結果顯示，研究組對患者BMI的降低情況優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.0001]（圖7）。

2.5.2.2服用氯氮平≥1個月時加用二甲雙胍≥1000 mg對患者BMI影響的Meta分析? 共6項研究[5，13，16-19]對二甲雙胍劑量≥1000 mg患者BMI的變化進行了報道。各項研究間具有異質性（P=0.00，I2=0%），選擇隨機效應模型進行數據統計，結果顯示，研究組對患者BMI的降低情況優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P=0.0003]（圖8）。

3討論

氯氮平自問世以來就備受廣大研究者的關注，在療效被認可的同時，不良反應也不容忽視。代謝綜合征引發體重增加、高血糖、高血脂、高血壓等癥狀，嚴重威脅人類健康[20]。氯氮平常致患者體重增加，因此尋找改善氯氮平所致體重增加的方法顯得越來越重要。二甲雙胍可通過抑制葡萄糖在腸道的重新收、影響機體胃腸道功能等途徑在降低血糖的同時，也會對體重產生影響，致體重減輕。近年來有很多關于二甲雙胍降低氯氮平所致體重增加的報道，然而治療效果一直存在爭議[21]。因此仍有待進一步的研究來證明這方面的內容。

本研究采用Meta分析方法對二甲雙胍治療氯氮平所致體重增加的效果進行了評價，與以往的研究比較，本項研究對二甲雙胍起始服用時間進行了分組討論，同時又根據二甲雙胍的劑量不同進行了亞組分析。結果顯示，二甲雙胍可顯著降低氯氮平所引起的體重增加，且不受起始用藥時間的影響;與服用≥1000 mg二甲雙胍的患者比較，小劑量的二甲雙胍可明顯改善氯氮平所致的體重及BMI增加，提示服用小劑量二甲雙胍即可起到降低患者體重的作用。

綜上所述，二甲雙胍治療氯氮平所致體重增加的方案可行，且小劑量二甲雙胍即可達到較好的治療效果。本研究仍有許多不足：納入的氯氮平治療之初即給予二甲雙胍的研究較少，未根據二甲雙胍口服劑量的不同進行亞組分析;不同分組之間患者樣本量差別較大。希望今后可以有更多的治療之初即口服二甲雙胍及大樣本、高質量的臨床研究，來進一步證實這一方面的內容。

[參考文獻]

[1]Houes OD，McCutcheon R，Aqid O，et al.Treatment-resistant schizophrenia：treatment response and resistance in psychosis（TRRIP） working group consensus guidelines on diagnosis and terminology[J].Am J Psychiatry，2017，174（3）：216-229.

[2]王媛，張敏.附加藥物干預對第二代抗精神病藥所致精神分裂癥體重增加的影響[J].世界最新醫學信息文摘，2017， 17（70）：251.

[3]Curkendall SM，Mo J，Glasser DB，et al.Cardiovascular disease in patients with schizophrenia in Saskatchewan，Canada[J].J Clin Psychiatry，2004，65（5）：715-720.

[4]Gao L，Wang G，Liu H，et al.Effect of combined treatment with clozapine and metformin on fasting blood glucose，insulin level，and expression of the glucose transporter-2 （GLUT2） in Sprague-Dawley rats[J].Shanghai Arch Psychiatry，2013，25（3）：149-156.

[5]Chen CH，Huang MC，Kao CF，et al.Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapine-treated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight：a 24-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2013，74（5）：e424-430.

[6]劉崢榮，鄭偉，高帥，等.對成人精神分裂癥患者使用二甲雙胍治療由氯氮平所致的體重增加：一項meta分析（英文）[J].上海精神醫學，2015，27（6）：331-340.

[7]張建標.二甲雙胍用于改善氯氮平相關代謝綜合征的有效性和安全性的meta分析[D].濟寧：濟寧醫學院，2018.

[8]Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version5.1.0[EB/OL].（2011-03）[2016-06-16].http：www.cochrane.org/training/cochrane-handbook.

[9]吳偉，王素榮，韓流.鹽酸二甲雙胍輔助氯氮平治療難治性精神分裂癥時對患者體重及血糖影響[J].中國民康醫學，2014，26（13）：68-69.

[10]陳俊雄，吳樹躍，林榕，等.二甲雙胍合并行為干預療法對氯氮平治療精神分裂癥患者體重、血糖、血脂的影響[J].四川精神衛生，2010，23（4）：198-202.

[11]喻俊，洪二郎，蔡麗莉，等.二甲雙胍治療氯氮平所致體質量增加的療效和安全性分析[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（9）：4-7.

[12]劉海平.二甲雙胍對氯氮平治療康復期精神分裂癥患者體質量和血糖的影響[J].臨床心身疾病雜志，2012，18（2）：97-99.

[13]Chiu CC，Lu ML，Huang MC，et al.Effects of Low dose Metformin on metabolic traits in Clozapine-treated schizo-phrenia patients：an exploratory twelve-week randomized，double-Blind，placebo-controlled study[J].PLoS One，2016， 11（12）：e0168347

[14]Wu RR，Zhao JP，Jin H，et al.Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain：a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299（2）：185-193.

[15]周宇，傅啟偉，吳傳東，等.小劑量二甲雙胍對口服氯氮平致糖代謝異常精神分裂癥患者骨代謝胰島素及腎功能的影響[J].河北醫學，2018，24（1）：111-115.

[16]王相立.二甲雙胍聯合生活方式干預治療氯氮平所致代謝紊亂的研究[J].中國全科醫學，2009，12（10）：840-842.

[17]Hebrani P，Manteghi AA，Behdani F，et al.Double-blind，randomized，clinical trial of metformin as add-on treatment with clozapine in treatment of schizophrenia disorder[J].J Res Med Sci，2015，20（4）：364-371.

[18]潘勇.二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的療效研究[J].中國現代醫生，2018，56（22）：84-86.

[19]Wu RR，Jin H，Gao K，et al.Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia：a double-blind，randomized，placebo-controlled study[J].Am J Psychiatry，2012， 169（8）：813-821.

[20]Reynolds GP，Kirk SL.Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment-pharmacological mechanisms[J].Pharmacol Ther，2010，125（1）：169-179.

[21]楊欣湖，蔡東濱，鄭偉，等.防治氯氮平所致體質量增加的研究進展[J].中國健康心理學雜志，2018，26（1）：147-151.

（收稿日期：2019-05-07? 本文編輯：任秀蘭）