認(rèn)知障礙研究探索助力應(yīng)對(duì)人口老齡化挑戰(zhàn)

潘鋒

【編者按】 中國(guó)是世界上老年人口最多的國(guó)家，也是人口老齡化發(fā)展速度最快的國(guó)家之一?！秶?guó)務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見(jiàn)》明確提出，老年人健康快樂(lè)是社會(huì)文明進(jìn)步的重要標(biāo)志。然而，隨著我國(guó)人口老齡化速度加快，高血壓、認(rèn)知功能障礙已成為嚴(yán)重影響老年人生命質(zhì)量的兩大類(lèi)疾病，而且未來(lái)這一人群將越來(lái)越多。有鑒于此，本刊約請(qǐng)章軍建教授等專(zhuān)家學(xué)者，系統(tǒng)、深入地剖析和回顧了國(guó)內(nèi)外高血壓與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究狀況，重點(diǎn)報(bào)道了我國(guó)在高血壓防治領(lǐng)域的重要成就。

高血壓與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究，已成為當(dāng)前心腦血管病領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。在6月28日至30日舉行的“中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第五屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議”上，武漢大學(xué)中南醫(yī)院副院長(zhǎng)、神經(jīng)科首席專(zhuān)家章軍建教授說(shuō)，高血壓對(duì)認(rèn)知功能的損傷已是公認(rèn)的事實(shí)。明確高血壓與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，早期診斷干預(yù)、有效控制血壓對(duì)于延緩癡呆發(fā)展有著積極的意義。近年來(lái)，我國(guó)及國(guó)際間高血壓與阿爾茲海默?。ˋD）等認(rèn)知功能關(guān)系研究取得了很大進(jìn)展，但還有許多問(wèn)題亟待解決，需要業(yè)內(nèi)同道繼續(xù)努力。

高血壓是認(rèn)知功能障礙

重要危險(xiǎn)因素

章軍建教授首先介紹說(shuō)，認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能減退，涵蓋自輕度認(rèn)知損害到癡呆的各個(gè)階段，血管性癡呆（VaD）、AD是老年期癡呆常見(jiàn)的兩種類(lèi)型，目前發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

7月29日，國(guó)家衛(wèi)健委在新聞發(fā)布會(huì)上公布，2018年中國(guó)人均預(yù)期壽命77歲，健康預(yù)期壽命為68.7歲，居民約有8年多時(shí)間帶病生存，說(shuō)明我國(guó)老年人患病比例高，進(jìn)入老年后患病時(shí)間早，帶病時(shí)間長(zhǎng)，生活質(zhì)量還不是很高。

章軍建教授說(shuō)，AD作為認(rèn)知功能損害的最常見(jiàn)病因，其主要病理表現(xiàn)為細(xì)胞外Aβ沉積引起淀粉樣斑塊，及細(xì)胞內(nèi)Tau磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)。越來(lái)越多的研究表明，血管危險(xiǎn)因素可能加速推動(dòng)了AD的發(fā)展進(jìn)程。目前AD的發(fā)生機(jī)制還沒(méi)有完全被闡明，AD治療療效欠佳。近年來(lái)，一系列基于AD病理，針對(duì)Aβ和Tau的藥物干預(yù)臨床試驗(yàn)以失敗而告終，越來(lái)越多的癡呆研究開(kāi)始轉(zhuǎn)向關(guān)注血管因素在AD和VaD發(fā)病中的作用，對(duì)血管危險(xiǎn)因素與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的探索，將有可能會(huì)提供有效的癡呆二級(jí)預(yù)防治療措施。

章軍建教授介紹，從病理角度研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙存在復(fù)雜的腦血管病損。Newcastle分類(lèi)除傳統(tǒng)的梗死外，將VaD分為多個(gè)亞型：包括大梗塞或多個(gè)梗塞，多發(fā)腦梗塞癡呆;多發(fā)性小梗塞;小腦血管病，如透明樣變、淀粉性血管病、腔梗、血管周?chē)∽?、微出血?白質(zhì)病變;關(guān)鍵性梗塞，如丘腦、海馬、基底前腦;大腦低灌注，如海馬硬化癥、缺血缺氧性損害、皮質(zhì)層狀壞死等;腦出血，包括腦葉出血、腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血;以及伴AD病理的腦血管改變，如混合性癡呆等。

2011年《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》單獨(dú)對(duì)血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性認(rèn)知功能損害的概念進(jìn)行了描述，突出強(qiáng)調(diào)了高血壓、糖尿病、高血脂癥等血管危險(xiǎn)因素，可能對(duì)認(rèn)知功能的損害具有直接促成作用，血管危險(xiǎn)因素可獨(dú)立于或協(xié)同于卒中對(duì)認(rèn)知功能造成損害。《指南》將血管性認(rèn)知損害的病因作了以下分類(lèi)，一是缺血性病因：包括多發(fā)性腦梗死、關(guān)鍵部位梗死等大血管病變;腔隙性腦梗死等小血管病變;血容量不足、心臟射血障礙或其他原因?qū)е碌难獕浩偷鹊凸嘧⑿圆∽儭６浅鲅圆∫?，包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。三是其他腦血管病性病因，如腦動(dòng)靜脈畸形等以及腦血管病伴AD，或AD伴腦血管病。

章軍建教授說(shuō)，血管性認(rèn)知功能損害（VCI）是指腦血管危險(xiǎn)因素、顯性或非顯性腦血管病引起的，從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類(lèi)綜合征。危險(xiǎn)因素相關(guān)性VCI是指有長(zhǎng)期的血管危險(xiǎn)因素，但無(wú)明確卒中病史，影像學(xué)無(wú)明顯的血管病灶。高血壓是引起VCI最常見(jiàn)的血管危險(xiǎn)因素。我國(guó)成人高血壓患病率為24.3%，初步調(diào)查顯示，我國(guó)60歲以上高血壓患者認(rèn)知功能評(píng)分普遍較低，且隨著高血壓持續(xù)時(shí)間增加，認(rèn)知功能損害發(fā)病率也隨之增高，特別是病程超過(guò)20年的患者，基本上都存在不同程度的認(rèn)知功能下降。除老年高血壓人群外，中年高血壓人群認(rèn)知損害也應(yīng)引起高度重視。美國(guó)多城市進(jìn)行的一項(xiàng)研究對(duì)1805名中年高血壓患者進(jìn)行了認(rèn)知功能檢測(cè)并隨訪12年，發(fā)現(xiàn)中年高血壓增加認(rèn)知功能障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，患者出現(xiàn)記憶與信息處理速度方面的下降。日本2017年開(kāi)展的一項(xiàng)有關(guān)血壓變異性與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，日間血壓變異性增加，癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓影響認(rèn)知功能存在性別差異，在女性群體中，中年期高血壓增加了65%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有證據(jù)表明，高血壓增加男性癡呆風(fēng)險(xiǎn)，高血壓對(duì)認(rèn)知功能的影響在女性群體中更加明顯。2018年發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)隱匿性高血壓對(duì)認(rèn)知功能影響研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與血壓正常老年人相比，隱匿性高血壓的老年患者認(rèn)知功能有所下降，因此，當(dāng)檢測(cè)到老年人患隱匿性高血壓時(shí)，認(rèn)知評(píng)估可能有助于認(rèn)知損害的早期識(shí)別與診斷。

國(guó)際AD協(xié)會(huì)在2014年的大會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)老年人不同階段高血壓與癡呆風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究報(bào)告。報(bào)告顯示，不伴高血壓的80～90歲人群，罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明高于同齡的高血壓患者。研究者認(rèn)為，由于一定程度的高血壓可能會(huì)有利于老化的腦部血流量和氧的充分維持，對(duì)于高齡老年人群來(lái)說(shuō)，血壓高可能更有利于整體認(rèn)知功能的維持，因此老年人群血壓水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系可能是相反的?！案哐獕菏钦J(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，中年期高血壓更容易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，但老年期高血壓可能會(huì)保護(hù)認(rèn)知功能?！闭萝娊ń淌谡f(shuō)。

癡呆發(fā)病機(jī)制復(fù)雜

章軍建教授介紹說(shuō)，過(guò)去幾十年中，國(guó)內(nèi)外對(duì)于高血壓影響認(rèn)知功能的機(jī)制研究取得了一些進(jìn)展，主要包括腦血流灌注失衡、腦白質(zhì)損傷、腦灰質(zhì)損傷、Aβ沉積、遺傳因素、血壓波動(dòng)、不恰當(dāng)?shù)慕祲旱取?/p>

章軍建教授介紹，20年來(lái)的實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注損傷BBB和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是認(rèn)知障礙的病理基礎(chǔ)。1171例AD患者多模態(tài)影像學(xué)、血漿、腦脊液生物標(biāo)志物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腦血流量降低早于其他標(biāo)志物。4579例非癡呆人群，隨訪7年，MRI腦血流檢測(cè)顯示，腦低灌注與認(rèn)知下降及癡呆密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿擴(kuò)張血管藥物，具有改變紅細(xì)胞變形能力及擴(kuò)張血管作用，顯著改善腦血流灌注。臨床研究也顯示，己酮可可堿可提高慢性腦缺血患者局部腦血流量，改善認(rèn)知功能。

章軍建教授說(shuō)，腦灌注除與血壓有關(guān)以外，還與血管的彈性和僵硬度有關(guān)。動(dòng)脈中膜增厚和內(nèi)膜增生，血管腔狹窄，血流阻力增加，造成大腦重要功能區(qū)血流灌注不足。內(nèi)皮細(xì)胞或腦細(xì)胞通透性發(fā)生變化，引起腦白質(zhì)區(qū)小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變，繼發(fā)缺血梗死，損害腦白質(zhì)。高血壓除影響到血管本身功能外，還會(huì)造成血腦屏障損害和微血管損害，導(dǎo)致血管通透性增加，Aβ清除障礙在腦實(shí)質(zhì)的沉積，進(jìn)一步加重了神經(jīng)細(xì)胞的退變。高血壓對(duì)AD病理影響的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠模型在大腦半球和解剖海馬提取物中的可溶性β淀粉樣蛋白比例增高。此外，夜間血壓升高使心腦血管長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài)，加速血管內(nèi)皮損傷和腦血管硬化;高血壓和載脂蛋白ApoE4等位基因具有協(xié)同作用，該等位基因加速了老年人認(rèn)知功能下降。高血壓對(duì)認(rèn)知功能損害的影響很大程度上與動(dòng)脈順應(yīng)性、動(dòng)脈硬化程度有關(guān)。在無(wú)臨床癥狀的中老年人中，動(dòng)脈硬化度和搏動(dòng)指數(shù)升高與亞臨床腦血管損傷的縱向進(jìn)展、更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退有關(guān)。因此，針對(duì)動(dòng)脈硬化的干預(yù)，可能有助減輕神經(jīng)血管疾病發(fā)展和認(rèn)知能力下降。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，血壓增高后可出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)的影像學(xué)改變。海馬區(qū)擴(kuò)大的血管周?chē)臻g（H-EPVS）在高血壓患者中是一個(gè)常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)，并且與老年人增齡和較差的高血壓治療依從性有關(guān)，H-EPVS還與較差的語(yǔ)言推理功能有關(guān)。因此有學(xué)者認(rèn)為，高血壓可能通過(guò)影響H-EPVS導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。血管周?chē)奘杉?xì)胞（PVMs）是一種獨(dú)特的腦巨噬細(xì)胞，不僅參與血管的舒縮功能，調(diào)節(jié)血流灌注，具有重要的穩(wěn)態(tài)作用，同時(shí)還有產(chǎn)生大量活性氧（ROS）的潛力。由于血腦屏障滲透性增加，使血管緊張素Ⅱ進(jìn)入了血管周?chē)臻g，激活了PVMs中的血管緊張素Ⅰ型受體，通過(guò)超氧化物生成酶NOX2產(chǎn)生的ROS。因此在與高血壓相關(guān)的神經(jīng)血管和認(rèn)知功能損害中，PVMs有可能成為新的治療靶點(diǎn)。動(dòng)物研究和臨床研究都提示，長(zhǎng)期高血壓會(huì)損害神經(jīng)突觸的可塑性，降低突觸密度，促進(jìn)在小鼠海馬中與突觸功能相關(guān)的基因失調(diào)。這些由高血壓引起的變化可能損害海馬記憶，并導(dǎo)致VCI和AD。此外，由高血壓直接引起的微出血、腔隙性梗死等小血管病變，通過(guò)損害Aβ血管清除率，增加Aβ沉積，促進(jìn)Aβ前體蛋白裂解等途徑，進(jìn)一步加重了高血壓相關(guān)的神經(jīng)血管和突觸功能障礙。

降壓治療有助降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

章軍建教授介紹說(shuō)，大多數(shù)研究報(bào)道顯示，抗高血壓治療可以降低認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)降壓治療對(duì)全因性癡呆發(fā)生率的影響的薈萃分析研究認(rèn)為，總體上大部分研究支持控制高血壓有利于控制癡呆和認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。

在預(yù)防認(rèn)知功能衰退降壓藥選擇方面，不同的研究推薦了不同的降壓藥物。Rouch等對(duì)1990年以來(lái)相關(guān)的38篇文獻(xiàn)進(jìn)行了meta分析，涵蓋1 346 176例高血壓患者，分析結(jié)論認(rèn)為，抗高血壓藥物治療不但可降低血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，而且還可降低AD風(fēng)險(xiǎn)?？垢哐獕核幬镉绕涫氢}通道阻滯劑（CCB）和腎素血管緊張素抑制劑（ARB），可以有效防治認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生。但該研究也顯示，有關(guān)降壓藥對(duì)高血壓患者認(rèn)知功能影響的結(jié)論并不統(tǒng)一，相關(guān)研究仍需持續(xù)開(kāi)展。在比較使用CCB、其他降壓藥或不治療的臨床研究中，CCB對(duì)降低AD風(fēng)險(xiǎn)更有效。一項(xiàng)對(duì)平均年齡79歲的6537例老年患者，平均8.4年的隨訪研究表明，非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑、環(huán)利尿劑與癡呆低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，能更有效控制癡呆發(fā)生。

章軍建教授說(shuō)，除藥物治療外，抗高血壓飲食療法如地中海飲食（DASH）近年來(lái)也備受關(guān)注，DASH是指攝入更多的水果、蔬菜、低脂奶制品、全谷物、家禽、魚(yú)類(lèi)、堅(jiān)果以及低攝入脂肪、紅肉、糖果和含糖飲料。2017年，迄今為止一項(xiàng)最大的飲食模式和認(rèn)知功能關(guān)系研究發(fā)表，該研究旨在探討長(zhǎng)期堅(jiān)持抗高血壓飲食療法（DASH）與認(rèn)知功能的關(guān)系。共計(jì)16 144名70歲以上的老年女性參與了試驗(yàn)，從1995年到2001年進(jìn)行了4次認(rèn)知測(cè)試和多次飲食評(píng)估。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期堅(jiān)持DASH飲食對(duì)保持老年人認(rèn)知功能是有益的。

2011年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）與美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）根據(jù)6項(xiàng)大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)和5項(xiàng)meta分析結(jié)果，對(duì)癡呆高危人群血壓管理和認(rèn)知功能保護(hù)給出了如下一般性建議：一是卒中病史人群，降壓治療可以有效預(yù)防卒中后癡呆;二是中年人和低齡老年人，降壓治療可以預(yù)防癡呆;三是對(duì)于80歲以上的人群中，降壓治療對(duì)預(yù)防癡呆的有效性尚不明確;四是在VCI人群中，降壓治療是必要的。但是AHA/ASA沒(méi)有對(duì)藥物選擇、治療時(shí)機(jī)、血壓控制范圍等給出進(jìn)一步建議。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）與歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓管理指南指出，降壓治療對(duì)認(rèn)知功能影響的證據(jù)不足，未做出任何建議但鼓勵(lì)進(jìn)行新的試驗(yàn)探索。

章軍建教授分析認(rèn)為，造成降壓治療是否有效不統(tǒng)一，選擇何種降壓藥物無(wú)定論，缺乏降低血壓標(biāo)準(zhǔn)的不同的矛盾研究結(jié)果可能原因是，受試人群基礎(chǔ)血壓不同，受試人群基礎(chǔ)認(rèn)知功能不同，統(tǒng)計(jì)分析方法存在誤差，認(rèn)知測(cè)評(píng)方法掌握存在差異，隨訪時(shí)間過(guò)短，導(dǎo)致隨訪終點(diǎn)時(shí)認(rèn)知功能還未發(fā)生顯著改變。橫斷面研究時(shí)，高血壓和認(rèn)知障礙同時(shí)作為暴露因素，闡明兩者的相關(guān)性是有限的;縱向研究時(shí)，隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不同結(jié)果也會(huì)有所不同。

章軍建教授說(shuō)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，在抗高血壓治療中，“一種標(biāo)尺適合所有”的傳統(tǒng)方法，正在向“基于時(shí)間、生物年齡、腦血管損傷程度、血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的個(gè)性化血壓管理”轉(zhuǎn)變，從“越低越好”轉(zhuǎn)向“血流動(dòng)力學(xué)最優(yōu)化”的概念，通過(guò)適當(dāng)?shù)难獕汗芾韥?lái)減緩認(rèn)知能力下降的速度。章軍建教授認(rèn)為，現(xiàn)在迫切需要在高危人群中進(jìn)行干預(yù)性研究，應(yīng)用各種類(lèi)型的抗高血壓藥物，進(jìn)一步了解老年人血壓管理的最佳控制尺度。未來(lái)的研究策略是關(guān)注高血壓與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，更多地從血液循環(huán)和血流灌注的角度，將血壓與腦循環(huán)、代謝功能研究相結(jié)合，針對(duì)腦低灌注與認(rèn)知保護(hù)干預(yù)開(kāi)展研究。重視腦影像新技術(shù)在循環(huán)與認(rèn)知功能評(píng)測(cè)中的應(yīng)用，重視高血壓與其他血管危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用，全面評(píng)測(cè)研究對(duì)象的基線健康水平、血管危險(xiǎn)因素、認(rèn)知功能并進(jìn)行精準(zhǔn)的亞組分型。

國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)王擁軍教授在此次會(huì)議上作了題為《從血管因素尋找認(rèn)知障礙性疾病的防治對(duì)策》的報(bào)告。王擁軍教授說(shuō)，AD的危險(xiǎn)因素包括高齡、性別、頭顱外傷、腦血管病及心血管病等。目前有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制有許多假說(shuō)，其中以高血壓為代表的“血管假說(shuō)”也是其中之一。有研究發(fā)現(xiàn)，血管病和AD有著相同遺傳背景，腦血管病和AD之間很多關(guān)聯(lián)的基因都是一樣的，遺傳背景是一致的。2019年的一項(xiàng)最新研究顯示，單基因腦小血管病是單基因血腦屏障病，攜帶影響血腦屏障完整性的基因?qū)?dǎo)致血腦屏障病破壞，散發(fā)性AD先有血腦屏障病破壞，之后出現(xiàn)Tau蛋白磷酸化、BBB沉積。

血腦屏障破壞是導(dǎo)致神經(jīng)性病變的一個(gè)十分重要的始動(dòng)環(huán)節(jié)，基于此，有學(xué)者提出了AD發(fā)生的Jack模型學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，目前關(guān)注的神經(jīng)性退變的標(biāo)志物有Tau蛋白磷酸化等，但實(shí)際上在此之前就已經(jīng)發(fā)生了腦的微血管結(jié)構(gòu)改變，即血腦屏障改變。如何保護(hù)好血腦屏障不被破壞，將是預(yù)防和治療AD新藥研發(fā)的一個(gè)方向。在腦小血管病眾多影像標(biāo)志物中，不能忽視血腦屏障的完整性檢查，磁共振可直接檢測(cè)血腦屏障完整性，影像學(xué)已成為近年來(lái)AD研究的一個(gè)重要手段。

王擁軍教授介紹，鑒于高血壓在癡呆發(fā)生過(guò)程中起到的重要作用，美國(guó)學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)名為SPRINT的研究。研究的目的是了解通過(guò)干預(yù)血壓是否能夠改變癡呆進(jìn)展，觀察血壓降低到什么水平對(duì)器官的保護(hù)作用更強(qiáng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降壓治療有助于改善死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。該研究中關(guān)于癡呆和MCI評(píng)估的“SPRINT MIND”研究持續(xù)進(jìn)行到2018年7月22日。2019年2月發(fā)表的研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓治療降低了輕度認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)以及輕度認(rèn)知障礙與AD的綜合風(fēng)險(xiǎn)。但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)被診斷為AD的參與者中，標(biāo)準(zhǔn)治療和強(qiáng)化治療在統(tǒng)計(jì)上無(wú)顯著差異。Kristine Yaffe 教授在為該研究撰寫(xiě)的評(píng)述中說(shuō)，“大多數(shù)老年人都會(huì)擔(dān)心被診斷為AD和相關(guān)癡呆，SPRINT MIND試驗(yàn)帶來(lái)了很大的希望。SPRINT MIND試驗(yàn)并不是預(yù)防AD和其他認(rèn)知障礙的最終答案，但這是征服此類(lèi)疾病漫長(zhǎng)征程中向前一次大的飛躍?！?/p>

“這項(xiàng)研究第一次從大規(guī)模三級(jí)臨床試驗(yàn)告訴我們，通過(guò)干預(yù)血管危險(xiǎn)因素預(yù)防AD是可行的。該研究提出的盡早預(yù)防記憶喪失，與AD領(lǐng)域發(fā)展方向一致，如同我們針對(duì)心臟健康和癌癥預(yù)防的研究性干預(yù)措施一樣，為探索預(yù)防AD提供新的方向?！蓖鯎碥娊淌谡f(shuō)。

多項(xiàng)研究支持AD的血管假說(shuō)

王擁軍教授說(shuō)，從流行病學(xué)角度現(xiàn)在有越來(lái)越多的研究支持AD的血管假說(shuō)，其中最重要的證據(jù)來(lái)自Framingham心臟研究。

Framingham心臟研究開(kāi)始于1948年，是目前世界上進(jìn)行時(shí)間最長(zhǎng)的一項(xiàng)心血管病研究，原始隊(duì)列為年齡30歲至62歲人群，共計(jì)5209例，每2年檢查一次，目前仍在隨訪的原始隊(duì)列減少了一半。1971年該研究納入來(lái)自原始隊(duì)列研究對(duì)象的子孫及子孫配偶，合計(jì)5124例，這一研究旨在探索心血管危險(xiǎn)因素對(duì)心血管病的遺傳貢獻(xiàn)。Framingham心臟研究從1977年到2008年做過(guò)4次認(rèn)知評(píng)價(jià)，分別是1997～1983年、1986～1991年、1992～1998年、2004～2008年，5年累積發(fā)生率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，總癡呆、AD、VaD在被調(diào)查地區(qū)都是下降的。認(rèn)知與危險(xiǎn)因素變化研究發(fā)現(xiàn)，癡呆發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素包括，中年時(shí)收縮壓升高、中年時(shí)BMI增加、中年時(shí)2型糖尿病、既往發(fā)生過(guò)卒中、既往有心血管疾病史，既往有房顫史等。研究結(jié)論認(rèn)為，在Framingham心臟研究參與者中，過(guò)去30年間AD的發(fā)生率顯著下降，雖然造成這一下降的原因尚未完全闡明，但不排除與血管危險(xiǎn)因素控制相關(guān)。

同年，英國(guó)學(xué)者發(fā)表了英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）研究報(bào)告。該研究始于2007年，50萬(wàn)人參與，是目前世界上最大的一個(gè)隊(duì)列研究，旨在研究遺傳易感性與環(huán)境暴露對(duì)疾病發(fā)生的影響，其中47萬(wàn)人做過(guò)認(rèn)知評(píng)價(jià)。認(rèn)知評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在UK Biobank整體人群中，“推理”水平下降與心血管代謝疾病因素高度相關(guān)，“邏輯記憶錯(cuò)誤”和心血管代謝疾病高度相關(guān)，“認(rèn)知能力”整體水平與心血管代謝疾病數(shù)量呈現(xiàn)線性關(guān)系，3種以上疾病將造成更大的認(rèn)知能力下降。研究人員認(rèn)為，心血管代謝疾病與認(rèn)知能力下降有關(guān)，而且隨著心血管代謝疾病數(shù)量的增加，其對(duì)認(rèn)知的影響有疊加作用。這一研究再次表明，預(yù)防和延遲心血管疾病和糖尿病發(fā)生，能夠推遲認(rèn)知下降及癡呆。

王擁軍教授繼續(xù)介紹說(shuō)，近年來(lái)支持AD血管假說(shuō)的證據(jù)越來(lái)越多。一項(xiàng)發(fā)表在JAMA Neurology上的研究顯示，對(duì)于家族性和散發(fā)性晚發(fā)AD（LOAD）來(lái)講，卒中病史顯著增加疾病風(fēng)險(xiǎn)，介導(dǎo)血管危險(xiǎn)因素和LOAD的相關(guān)性，這種相關(guān)性獨(dú)立于遺傳背景。2015年10月JAMA發(fā)表了加拿大安娜略卒中和癡呆趨勢(shì)（2002～2013）研究報(bào)告，報(bào)告顯示，卒中下降與癡呆減少曲線高度吻合。牛津郡血管研究是腦血管病最著名的國(guó)際隊(duì)列研究之一。2019年最新文獻(xiàn)報(bào)告，該地區(qū)每一次卒中后，AD或其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加近50倍，推測(cè)卒中病史與血腦屏障破壞和微小血管損害相關(guān)。哈佛老年隊(duì)列研究的內(nèi)容是老年人血管危險(xiǎn)因素和AD病理學(xué)，研究發(fā)現(xiàn)：老年癡呆主要相關(guān)因素與血管危險(xiǎn)因素高度相關(guān)。隨著血管因素的增加，大腦中淀粉樣沉積、Tau沉積增加，呈高度線性關(guān)系。2017年發(fā)表在Ann Neurol上的一項(xiàng)梅奧老年化臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癡呆的血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血脂、心律失常、冠心病、心衰、糖尿病、卒中等，研究發(fā)現(xiàn)血管危險(xiǎn)因素與淀粉樣沉積、Tau沉積高度相關(guān)，與神經(jīng)元丟失、神經(jīng)退變高度相關(guān)。這一研究再次提示，不能忽視血管危險(xiǎn)因素在AD中的貢獻(xiàn)。

王擁軍教授說(shuō)，小血管病架起了神經(jīng)變性疾病與腦血管病之間的一個(gè)重要橋梁，從血管因素探討認(rèn)知障礙性疾病的防治對(duì)策，可以起到“一箭雙雕”的作用。一方面血管危險(xiǎn)因素和血管病導(dǎo)致血管相關(guān)損害，如BBB破壞、小血管病、遠(yuǎn)隔白質(zhì)完整性破壞、低灌注、表層鐵沉積，誘發(fā)血管性認(rèn)知障礙，因此通過(guò)控制復(fù)發(fā)，阻斷神經(jīng)血管單元損害的分子過(guò)程，可以干預(yù)或延緩血管認(rèn)知障礙發(fā)生。另一方面，血管危險(xiǎn)因素和血管病激發(fā)和加速了神經(jīng)變性過(guò)程，如APP降解、Tau磷酸化、神經(jīng)元丟失并引發(fā)AD，因此通過(guò)控制復(fù)發(fā)，阻斷神經(jīng)元變性的分子過(guò)程可干預(yù)AD的發(fā)生發(fā)展。

我國(guó)高血壓防治成效卓著

2019年8月9日至11日，“中國(guó)高血壓大會(huì)暨中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)年會(huì)”（簡(jiǎn)稱(chēng)“中國(guó)高血壓大會(huì)”）在北京召開(kāi)。世界高血壓聯(lián)盟原主席、北京高血壓聯(lián)盟研究所所長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院劉力生教授在大會(huì)開(kāi)幕式致辭中指出，根據(jù)“十二·五”調(diào)查數(shù)據(jù)，中國(guó)高血壓知曉率為47%，治療率為41%，最終控制率僅為15%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際水平。我國(guó)現(xiàn)有約2.7億高血壓患者，但三甲醫(yī)院門(mén)診資源時(shí)間有限。國(guó)內(nèi)外高血壓防控的成功實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)越來(lái)越有力地說(shuō)明，高血壓管理必須深入基層，而將高血壓治療路徑簡(jiǎn)單化是關(guān)鍵一步。通過(guò)簡(jiǎn)單路徑能更好地幫助基層醫(yī)生了解高血壓治療方案，將更多患者留在基層第一線，對(duì)于提升我國(guó)高血壓知曉率、治療率、控制率至關(guān)重要。高血壓防控不能單打獨(dú)斗，政策層面需要政府主導(dǎo)，以保證各項(xiàng)措施真正落實(shí)到基層，在專(zhuān)業(yè)執(zhí)行層面需要大家一起努力，對(duì)于目前實(shí)際工作中遇到的困難，需要在實(shí)踐中不斷探索，加以解決。

亞太心臟病聯(lián)盟委員、江西省人民醫(yī)院心內(nèi)科陳章強(qiáng)教授說(shuō)，面對(duì)我國(guó)龐大的高血壓患病人群，僅依靠少數(shù)大醫(yī)院顯然難以為計(jì)的。高血壓具有群防群治的特點(diǎn)，基層是高血壓防治的主戰(zhàn)場(chǎng)，基層醫(yī)生是高血壓防治的主力軍。陳章強(qiáng)教授介紹，目前我國(guó)基層醫(yī)生在高血壓診斷和治療等方面還存在著較多問(wèn)題，如對(duì)指南的知曉率僅為10.5%，不能按照指南做出正確診斷的高達(dá)65.5%，70.5%的基層醫(yī)生不能為患者正確選擇指南推薦的降壓藥，治療策略錯(cuò)誤率達(dá)70%，基層醫(yī)生知識(shí)欠缺、診治水平不高并非個(gè)別現(xiàn)象。陳章強(qiáng)教授分析認(rèn)為，造成這一情況的原因是多方面的，特別是基層醫(yī)生繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育是醫(yī)生獲取新知識(shí)和提高臨床實(shí)踐能力的主要途徑，但45%的基層醫(yī)生尚未得到很好的繼續(xù)教育，醫(yī)學(xué)知識(shí)相對(duì)老化，目前的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育現(xiàn)狀很大程度上影響了基層醫(yī)生水平的提高。為提高江西省基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)高血壓診治水平，江西省人民醫(yī)院利用遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)中心，協(xié)助會(huì)診來(lái)自基層醫(yī)院或社區(qū)醫(yī)院的疑難病例，醫(yī)院專(zhuān)家定期到社區(qū)出診查房，幫助社區(qū)醫(yī)務(wù)人員提高技術(shù)能力和診療規(guī)范水平，讓居民在家門(mén)口就能享受到省級(jí)三級(jí)醫(yī)院高水平服務(wù)。

中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生協(xié)會(huì)高血壓研究會(huì)委員、威海市中心醫(yī)院科技城分院綜合內(nèi)科科主任遲相林博士認(rèn)為，高血壓既是醫(yī)學(xué)問(wèn)題，也是社會(huì)公共問(wèn)題。威海地區(qū)高血壓發(fā)病率高于全國(guó)水平，高血壓往往同時(shí)伴隨著高血脂、肥胖、胰島素抵抗等，需要綜合調(diào)治?；鶎邮欠乐胃哐獕旱那把睾椭麝嚨?，提高高血壓防治水平首先要提高民眾對(duì)高血壓的知曉率。近年來(lái)，通過(guò)堅(jiān)持不懈的健康教育，強(qiáng)調(diào)限鹽，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，高血壓一級(jí)預(yù)防取得成效，威海市中心醫(yī)院接診的腦出血患者明顯減少。

中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科主任林志鴻教授介紹，2014～2016年流行病學(xué)調(diào)查顯示，福建省年齡15歲以上居民高血壓患病率為24.2%。為加強(qiáng)高血壓防治工作，福建醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)高血壓學(xué)組2017年起，開(kāi)展了“高血壓走進(jìn)基層——燎原計(jì)劃福建EA項(xiàng)目”。在主任委員林金秀教授帶領(lǐng)下，福建省內(nèi)各大醫(yī)院的心內(nèi)科專(zhuān)家下基層開(kāi)展高血壓規(guī)范化診療培訓(xùn)，該項(xiàng)目已在廈門(mén)、龍巖、寧德等地順利開(kāi)展，取得了預(yù)期效果。在吳可貴教授、謝良地教授等的帶領(lǐng)下，2010年起福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院開(kāi)始主辦“健康血壓中國(guó)行全國(guó)高血壓及相關(guān)疾病繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目”和“武夷高血壓高峰論壇”，至今已舉辦了數(shù)十場(chǎng)區(qū)域和全國(guó)性學(xué)術(shù)研討會(huì)，培訓(xùn)基層醫(yī)生上萬(wàn)人次。掛靠在該院的福建省高血壓病醫(yī)療質(zhì)控中心定期對(duì)基層醫(yī)院進(jìn)行質(zhì)控評(píng)價(jià)，對(duì)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出具體的規(guī)范化要求，提高了治療率、控制率和達(dá)標(biāo)率。

上海市中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心病分會(huì)委員、曙光醫(yī)院劉永明副主任醫(yī)師介紹，上海地區(qū)高血壓總患病率為29.1%，其中上海城市地區(qū)高血壓患病率為28.7%，鄉(xiāng)村地區(qū)患病率為39.2%。為規(guī)范高血壓診治和管理，提高控制率，最大限度降低心腦血管發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)心血管疾病預(yù)防與治療分會(huì)等決定在全國(guó)建立若干個(gè)高血壓達(dá)標(biāo)中心，曙光醫(yī)院是第一批高血壓達(dá)標(biāo)中心建設(shè)單位。曙光醫(yī)院強(qiáng)化高血壓規(guī)范化治療，不斷提高達(dá)標(biāo)率，同時(shí)與基層醫(yī)院形成良好的雙向轉(zhuǎn)診制度，并將最終形成一種新型的“三級(jí)—二級(jí)—社區(qū)一體化健康管理服務(wù)模式”，助力提升高血壓管理能力和水平。

中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事、山東省千佛山醫(yī)院徐瑞主任醫(yī)師介紹，山東省是我國(guó)人口大省之一。根據(jù)2015年山東省減鹽防控高血壓項(xiàng)目終期評(píng)估暨高血壓、糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，山東省18～69歲居民高血壓患病率為21.05%，估算山東約有2000多萬(wàn)高血壓患者。2017年12月，醫(yī)院加入國(guó)家心血管病中心高血壓專(zhuān)病醫(yī)聯(lián)體山東省中心，醫(yī)務(wù)人員下基層開(kāi)展高血壓指南、高血壓篩查、高血壓用藥等學(xué)術(shù)交流和講座，持續(xù)堅(jiān)持加強(qiáng)對(duì)基層高血壓防治工作的指導(dǎo)。醫(yī)院與社區(qū)合作，向居民宣傳低鹽飲食的重要性，普及高血壓防治生活常識(shí)。來(lái)自社區(qū)的慢病管理數(shù)據(jù)顯示，居民高血壓知曉率、治療率和控制率都有了較大的提高。

“健康中國(guó)行動(dòng)”帶來(lái)政策春風(fēng)

“中國(guó)高血壓大會(huì)”大會(huì)主席、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院孫英賢教授說(shuō)，今年7月，《健康中國(guó)行動(dòng)（2019-2030年）》（簡(jiǎn)稱(chēng)“健康中國(guó)行動(dòng)”）正式發(fā)布，“健康中國(guó)行動(dòng)”主要圍繞疾病控制和健康促進(jìn)兩個(gè)核心展開(kāi)高血壓防治。“健康中國(guó)行動(dòng)”提出，到2030年，我國(guó)30歲以上居民高血壓知曉率不低于65%，高血壓規(guī)范管理率不低于70%，高血壓治療控制率持續(xù)提高。降低高血壓發(fā)病率不僅要求18歲以上人群知曉自己的血壓，還應(yīng)對(duì)處于血壓高值范圍的人群盡早進(jìn)行血壓管理，積極控制高血壓危險(xiǎn)因素?！敖】抵袊?guó)行動(dòng)”為我國(guó)高血壓防治事業(yè)帶來(lái)政策上的春風(fēng)，也對(duì)未來(lái)工作提出了更高的目標(biāo)要求。但目前我國(guó)高血壓患病率仍處在較高水平，高血壓管理水平低，如何在2020年和2030年兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)完成既定目標(biāo)將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

中國(guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院名譽(yù)院長(zhǎng)韓雅玲教授說(shuō)，中國(guó)高血壓人群近3億，但遺憾的是，居民高血壓知曉率不到50%，整體控制率約15%。盡管我們已經(jīng)在高血壓研究和綜合管理方面取得了突出成就，但防治工作形勢(shì)依然嚴(yán)峻。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)終身名譽(yù)主席、第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院趙連友教授說(shuō)，新中國(guó)成立70年來(lái)，我國(guó)高血壓防控工作取得了巨大成績(jī)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)一直致力于推廣先進(jìn)、科學(xué)、規(guī)范化的高血壓診斷路徑和治療措施，培養(yǎng)了大批高血壓研究人才，我國(guó)高血壓防治隊(duì)伍不斷擴(kuò)大。

“什么是高血壓？為什么高血壓越治越多？”中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長(zhǎng)葛均波教授提出了兩個(gè)值得深思的問(wèn)題。葛均波教授認(rèn)為，高血壓不是一種單一疾病，而是一種全身性疾病。作為醫(yī)生，關(guān)注患者的血壓值固然重要，但高血壓發(fā)生發(fā)展機(jī)制、流行病學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、社會(huì)學(xué)、病理學(xué)等更值得深入研究和探索。高血壓沒(méi)有出現(xiàn)靶器官損害前由心內(nèi)科管理，出現(xiàn)靶器官損害后患者被分散到神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科進(jìn)行后續(xù)治療，這種傳統(tǒng)做法沒(méi)有將患者作為一個(gè)完整的個(gè)體對(duì)待。如何把患者作為一個(gè)整體而不是細(xì)化到一個(gè)一個(gè)器官去治療，是值得醫(yī)生思考的問(wèn)題。唯有保障人民全生命周期健康，才能真正實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030”。

中國(guó)工程院院士、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)王隴德教授在題為“‘健康中國(guó)2030的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”的主題報(bào)告中，闡述了高血壓等重大疾病防治策略在落實(shí)“健康中國(guó)”戰(zhàn)略目標(biāo)中的重要意義。王隴德教授說(shuō)，“健康中國(guó)行動(dòng)”要求將“預(yù)防為主、防病在先”融入各項(xiàng)政策中，研究具體政策措施，推動(dòng)落實(shí)重點(diǎn)任務(wù)?！敖】抵袊?guó)行動(dòng)”提出了三個(gè)大方面共十五項(xiàng)重要行動(dòng)，其中包括心腦血管疾病防治行動(dòng)，要求做到人人知曉個(gè)人血壓、控制高血壓危險(xiǎn)因素、自我血壓管理、注重合理膳食和酌情量力運(yùn)動(dòng)等。在社會(huì)和政府層面，全面實(shí)施35歲以上人群首診血壓制度，推進(jìn)高血壓、高血糖、高血脂“三高”的共管策略。

王隴德教授說(shuō)，目前“健康中國(guó)行動(dòng)”在推進(jìn)過(guò)程中也面臨一些問(wèn)題。政府主導(dǎo)、多部門(mén)合作、全社會(huì)參與的工作機(jī)制尚未建立，有針對(duì)性的干預(yù)、治療措施尚未廣泛實(shí)施，防治網(wǎng)絡(luò)體系有待完善，人才隊(duì)伍建設(shè)亟待加強(qiáng)，專(zhuān)業(yè)分工碎片化，學(xué)科缺乏合作，健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展滯后等。世界衛(wèi)生組織指出，通過(guò)生活方式調(diào)整可預(yù)防80%的心腦血管疾病及2型糖尿病、55%的高血壓和40%的腫瘤。比較1950～2005年中美兩國(guó)冠心病和卒中的死亡率變化趨勢(shì)可以看到，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)50年血壓、血糖、血脂控制以及戒煙和建立卒中管理體系，美國(guó)卒中發(fā)病率和死亡率不斷下降。王隴德教授建議，全面動(dòng)員推進(jìn)血壓管理，增設(shè)血壓監(jiān)測(cè)點(diǎn)，加強(qiáng)信息收集工作;依托現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，將異常血壓測(cè)量情況及時(shí)傳遞給家庭醫(yī)生或所在區(qū)域衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，有針對(duì)性地開(kāi)展防控，凝聚全社會(huì)力量，助力健康中國(guó)建設(shè)目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

章軍建，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任武漢大學(xué)中南醫(yī)院副院長(zhǎng)，神經(jīng)科首席專(zhuān)家。湖北省癡呆與認(rèn)知障礙醫(yī)學(xué)臨床研究中心主任，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)常委、認(rèn)知障礙專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員。長(zhǎng)期從事癡呆與血管性認(rèn)知損害研究，參與《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》等多部指南或?qū)＜夜沧R(shí)的編寫(xiě)。