特殊小B細胞淋巴瘤-邊緣區淋巴瘤個案分析*

路其鳳，劉玲玲，褚福祿，張 健，吳曉本，楊西賢，陳瑞丹，馬洪蕊，宋 培，沈亞娟

(山東大學附屬省立醫院臨床醫學檢驗部，山東濟南 250000)

小B細胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細胞淋巴瘤相對的、主要由中、小B淋巴細胞構成的腫瘤，包括小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、結外黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤(MALToma)、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都歸于各自具有臨床表現、形態學、免疫表型、遺傳學特點的獨立疾病[1]。其中NMZL、MALToma和SMZL屬于邊緣區淋巴瘤(MZL)。臨床工作中小B細胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而其診斷的正確與否又直接關系到治療的時機、治療方案的選擇和預后的評估，尤其是特殊類型的小B細胞淋巴瘤非常罕見，極易誤診、漏診，所以更應引起重視，現將工作中遇到的一例特殊小B淋巴細胞瘤總結如下。

1 病例資料

患者，男，57歲，既往體健。因“左上腹不適20余天，發現脾大、白細胞升高2周”入院。查體：淺表淋巴結未觸及明顯腫大。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及，脾肋下15 cm，過腹中線3 cm，肝、腎區無扣痛。腹部CT：脾大，少量腹水。肝內鈣化灶。B超：結節性甲狀腺腫，肝、脾腫大；左側頸部、雙側腋窩、雙側腹股溝區淋巴結腫大。肺CT：雙肺肺氣腫及肺大泡；雙肺多發結節；雙肺尖周圍胸膜增厚、粘連。血常規：白細胞23.36×109/L，血紅蛋白109 g/L，血小板130×109/L，淋巴細胞絕對值14.48×109/L(手工分類計算后)，伴異常DIFF散點圖，見圖1A。血涂片中可見一類異常淋巴細胞，此類細胞：胞體偏大，胞核為圓形、橢圓形，具有明顯的小核仁，絨毛較短多數偏于一側，胞質邊緣有破碎感，見圖1B。肝功、乳酸脫氫酶、乙肝五項、丙肝、癌胚抗原CEA、糖類抗原CA199未見明顯異常。骨髓細胞形態學：淋巴細胞比值增高，占32%，部分淋巴細胞胞體中等，胞漿量豐富，邊緣不齊，有毛發感，見圖1C。意見：淋巴細胞增殖性腫瘤，毛細胞白血病待排。分子生物檢測：融合基因-BRAF-V600E陰性，BCR/ABL1混合型定性陰性，JAK2/V617F陰性，MPL陰性，CALR/L367fs×46、CALR/K385fs×47陰性。流式細胞免疫分型：P5群細胞占有核細胞46.5%，主要表達HLA-DR、CD19、CD103、FMC7、CD20、CD11c、cCD79a、ckappa，部分表達CD25，不表達CD7、CD5、CD23、CD117、CD56、CD34、CD10、CD38、MPO、cCD3、clambda考慮B淋巴細胞淋巴瘤，見圖2。骨髓活檢：HE染色示骨髓增生較活躍(70%)，淋巴細胞增多，灶性及散在分布，胞體中等，胞漿豐富，胞核圓形或略不規則，核染色質粗，粒紅系細胞散在分布，巨核細胞少見，見圖1D。結論：小B細胞淋巴瘤，符合邊緣區淋巴瘤。骨髓免疫組化：CD20+、PAX5+、CD3-、CD5-、CyclinD1-、CD23-、CD10-、AnnexinA1-、CD103+、CD11c+、CD25-，見圖1E、1F。

注：A表示外周血異常DIFF散點圖；B表示外周血涂片，紅色箭頭所指為淋巴瘤細胞，黑色箭頭為正常淋巴細胞(瑞氏染色1 000×)；C表示骨髓涂片，紅色箭頭所指為淋巴瘤細胞(瑞氏染色1 000×)；D表示骨髓活檢(HE染色100×)；E表示骨髓免疫組化，CyclinD1-(400×)；F 表示骨髓免疫組化，CD20+(400×)
圖1外周血及骨髓檢查結果

2 診斷及治療

治療方案：予以保肝、抑酸、調節免疫力并對癥治療?；颊呒凹覍倬芙^進一步治療并要求出院，建議出院后當地醫院繼續治療。出院情況及診斷：患者神志清，精神可，未訴明顯不適。復查血常規顯示，白細胞:30.08×109/L，血紅蛋白:110 g/L，血小板:105×109/L，淋巴細胞絕對值:18.65×109/L。明確診斷：(1)小B細胞淋巴瘤；(2)結節性甲狀腺腫；(3)雙肺肺氣腫及肺大泡；(4)雙肺多發結節性質待查。

圖2 流式細胞免疫分析結果

3 討 論

NMZL發病年齡相對年輕，女性多見，表現為局部或全身淋巴結腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結外部位和脾臟受累[2]；而該患者男，57歲，肝、脾、淋巴結腫大，兩者不完全相符。結外MALToma中位發病年齡約60歲，發病率女性稍高于男性，常累及胃腸道、肺、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，病變局限[2]；而該患者雖有甲狀腺、肺部結節但還有肝脾及淋巴結腫大，故兩者不完全相符。SMZL多見于50歲以上，和丙肝HCV感染相關，最顯著特征脾大、脾門淋巴結常受累、外周血和骨髓易侵犯、淺表淋巴結和結外組織不常累及[2-3]；而該患者淋巴結受累及，丙肝HCV陰性，故兩者不完全相符。非常特殊的是該患者外周血和骨髓中部分淋巴細胞胞體中等，胞質量豐富，邊緣不齊，有毛發感，表面抗原CD11c+、CD103+。有文獻報道CD11c+、CD103+、CD25-是毛細胞白血病(HCL)的特異性指標[4-6]，因此需與HCL相鑒別。此外，該患者全身淋巴結腫大，脾大，淋巴細胞異常增多，需與慢性淋巴細胞白血病相鑒別。

HCL是少見的B淋巴細胞腫瘤，常并發感染、脾大、脾功能亢進、合并骨損害、合并結節性多動脈炎、合并骨髓纖維化等，常以全血細胞減少，脾臟腫大為特點，周圍血中和骨髓內出現形態和大小一致的單核毛細胞，具有明顯的胞質突起。流式細胞免疫表型是診斷HCL的重要工具，HCL具有獨特的免疫表型：CD123-、CD10-、CD23-、CD20強陽性、CD22強陽性、CD11C強陽性、CD25強陽性、CD103+，基于這種獨特的免疫表型，流式細胞免疫表型可以將毛細胞與正常B細胞和其他淋巴增生性疾病區分開來，特別是在形態上相似的毛細胞白血病變異體和帶有絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤[7]。膜聯蛋白A1是HCL特異而敏感的標志物[8]。所有HCL 患者均存在BRAF V600E突變[9]。而此患者全血細胞不減少，CD25-，膜聯蛋白A1陰性，分子生物檢測融合基因-BRAF-V600E陰性，故排除HCL。

慢性淋巴細胞白血病常起病較緩慢，以50歲以上男性多見，本病主要表現為全身淋巴結腫大、脾大、貧血及外周血中淋巴細胞異常增多。慢性淋巴細胞白血病典型的免疫表型為CD5+、CD10-、CDl9+、FMC7-、CD23+[10]。而此患者CD5-、CD10-、CDl9+、FMC7+、CD23-，故排除慢性淋巴細胞白血病。

綜上所述，將該患者臨床表現及外周血骨髓形態學、免疫表型、遺傳學結果等綜合分析，該患者符合MZL分類中3種亞型NMZL、MALToma和SMZL的部分特點，屬于特殊的小B細胞淋巴瘤中的邊緣區淋巴瘤。由于特殊類型的小B細胞淋巴瘤罕見且診斷困難，因此，在臨床工作中應綜合分析患者的臨床表現及形態學、免疫表型、遺傳學特點，做好鑒別診斷，避免誤診、漏診。