冠心病患者血清胰島素樣生長因子結合蛋白-7濃度及其診斷價值*

劉遠友，曾金財，鐘柳丹

(1.惠州市第六人民醫院內一科，廣東惠州 516200；2.惠州市三和醫院功能科，廣東惠州 516200)

心血管疾病嚴重威脅人類健康，是全球人口死亡首要原因，中國每年有350萬人死于心血管疾病[1]。冠狀動脈造影是冠心病診斷金標準，但是有創性檢查，操作復雜，技術要求高，在基層醫院開展較少，癥狀不明顯，患者接受度低等不足。因此，尋找冠心病血清標志物對冠心病患者進行快速準確診斷尤為重要[2]。胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7)，又稱為腫瘤黏附因子和血管調節蛋白，是一種分泌蛋白，為多個IGFBP相關蛋白之一[3]。IGFBP-7在脈管系統中高度表達，具有調節血管生成的作用[4]。有研究表明，心臟肥大和心力衰竭患者IGFBP-7表達水平增高[5]。然而，冠心病患者血清IGFBP-7濃度及其臨床價值尚無報道。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是目前臨床上廣泛使用的診斷心肌損傷的特異性標記物[6]。本研究旨在比較IGFBP-7和cTnI對冠心病的診斷價值。

1 資料和方法

1.1一般資料 本研究納入2018年1-6月惠州市第六人民醫院心內科診斷的冠心病患者共66例。納入標準：(1)綜合臨床癥狀及心電圖、冠狀動脈造影等檢查結果診斷為冠心病者；(2)年齡在42～80歲；(3)首次就診即診斷為冠心病；(4)無家族性遺傳病史。排除標準：(1)合并肺部疾病如肺心病、肺動脈高壓和肺栓塞者；(2)合并肝臟和腎臟功能異常者；(3)合并感染性疾病、免疫系統疾病、血液系統疾病者。納入同期在該院常規體檢健康者50例為對照組，其中男27例、女23例，平均年齡(61.7±12.5)歲。對照組患者排除以下疾病和異常：(1)存在糖尿病和高血壓者；(2)心、肝、腎功能異常者；(3)存在感染性、免疫和血液系統疾病。對照組和冠心病組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究征得患者及家屬同意并經醫院倫理委員會批準實施。

1.2患者分組 最終納入冠心病患者66例，為冠心病組，其中男34例、女32例，平均年齡(62.8±11.7)歲。根據世界衛生組織《缺血性心臟病的命名及診斷標準》將66例患者分為3個亞組：急性心肌梗死(AMI)亞組20例，不穩定型心絞痛(UAP)亞組22例和穩定型心絞痛(SAP)亞組24例。根據美國紐約心臟病協會(NYHA)提出的NYHA心功能分級標準，冠心病組66例患者心功能分成3個級別，即Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，其中Ⅱ級20例，Ⅲ級26例，Ⅳ級20例。

1.3檢測方法 在入院后第2 d清晨采集冠心病組患者空腹上肢靜脈血8 mL,體檢當日采集對照組血液樣本，乙二胺四乙酸抗凝，用于IGFBP-7和cTnI檢測。采用免疫熒光分析儀(購自丹麥雷杜公司，型號AQT 90 FLEX)及配套試劑檢測血清cTnI濃度，方法為時間分辨免疫熒光法。其中cTnI濃度參考區間為<0.023 μg/L。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清標本中IGFBP-7濃度，根據人IGFBP-7 ELISA試劑盒(購自中國北京博斯特生物技術有限公司)說明書步驟進行操作。

2 結 果

2.1冠心病組和對照組血清IGFBP-7和cTnI濃度比較 冠心病組血清IGFBP-7濃度[(31.98±6.43) ng/mL]明顯高于對照組[(21.98±7.55)ng/mL]，差異有統計學意義(P<0.05)；AMI亞組、UAP亞組和SAP亞組患者血清IGFBP-7濃度依次升高，各組間差異均有統計學意義(P<0.05)。冠心病組cTnI水平均明顯高于對照組(P<0.05)；AMI亞組、UAP亞組和SAP亞組患者血清cTnI水平依次升高，各組間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 冠心病組和對照組血清IGFBP-7和cTnI濃度比較

注：對照組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05；與UAP組比較，△P<0.05

2.2不同心功能分級患者血清IGFBP-7濃度和cTnI濃度比較 冠心病Ⅱ、Ⅲ級、Ⅳ級患者血清IGFBP-7濃度，經方差分析，差異有統計學意義(F=32.65，P<0.05)，血清IGFBP-7濃度隨心功能分級升高而升高，兩兩間行LSD-t檢驗，不同心功能分級間比較差異有統計學意義(P<0.05)；冠心病Ⅱ、Ⅲ級、Ⅳ級患者cTnI濃度，經方差分析，差異有統計學意義(F=27.43，P<0.05)，cTnI濃度隨心功能分級升高而增高，兩兩間行LSD-t檢驗，不同心功能分級間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3血清IGFBP-7和cTnI濃度對冠心病的診斷價值 當最佳臨界值為27.43 ng/mL，血清IGFBP-7濃度診斷冠心病的AUC為0.813(95%CI:0.739～0.912，P=0.000 8)，靈敏度和特異度分別為79.9%和91.5%；當最佳臨界值為0.205 μg/L時，血清cTnI濃度診斷冠心病的AUC為0.845(95%CI：0.798～0.919，P=0.001 3)，靈敏度和特異度分別為65.5%和97.5%，兩者聯合診斷冠心病的靈敏度和特異度可提高至85.1%和98.0%。見表3、圖1。

表2 不同心功能分級患者血清IGFBP-7和cTnI濃度比較

注：與Ⅱ級比較，*P<0.05；與Ⅲ級比較，#P<0.05

表3 血清IGFBP-7和cTnI濃度對冠心病的診斷價值

注：-表示此項無數據

圖1 血清IGFBP-7和cTnI濃度診斷冠心病的ROC曲線

2.4冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度的相關性 冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度呈顯著正相關(r=0.761，P<0.05)，見圖2。

圖2 冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度相關性

3 討 論

冠心病是中國最常見的心血管疾病之一，具有發病率高、致殘率高、猝死率高的特點，不僅嚴重威脅中國人口健康，也給社會和家庭造成沉重醫療負擔[7-8]。尋找與冠心病診斷相關的血清學標志物對冠心病及時診斷、高危患者分層和及時治療至關重要[9]。

IGFBP-7屬于胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)相關蛋白之一，與胰島素樣生長因子1競爭并抑制其與胰島素樣生長因子受體結合[10]。最近研究發現IGFBP-7是心力衰竭和心臟肥大相關的生物標志物[11]。本研究發現冠心病組IGFBP-7水平明顯高于對照組(P<0.05)，研究結果與LISOWSKA等[12]的報道一致。LISOWSKA等[12]指出在212例冠心病患者和100例健康者的比較中，冠心病患者IGFBP-7濃度明顯增高，同時發現IGFBP-7濃度與冠心病患者頸動脈斑塊病變程度呈正相關。結合本研究結果，提示血清IGFBP-7水平可能反映冠心病患者病變程度，與動脈粥樣硬化密切相關。

本研究對冠心病患者進行分組，發現SAP亞組、UAP亞組、AMI亞組血清IGFBP-7濃度依次增加(P<0.05)，提示心臟功能低下，心肌細胞缺血、缺氧損傷越嚴重，IGFBP-7水平越高。冠心病患者較健康者血清IGFBP-7濃度增加的原因尚不清楚，可能如下：(1)IGFBP-7參與冠狀動脈粥樣硬化生理過程，可能促進冠狀動脈內皮細胞內脂質沉積，促進冠心病和心力衰竭的發展[13]；(2)研究報道表明，IGFBP-7與心臟肥大有關，在肥厚性心肌病中IGFBP-7濃度顯著增加[14]；(3)血清IGFBP-7水平增加與胰島素抵抗和代謝綜合征的風險增加有關[15]。與其他IGFBP蛋白相比，IGFBP-7對胰島素的親和力高500倍，這表明IGFBP-7可能與胰島素受體競爭與胰島素結合，干擾胰島素的生理反應，導致胰島素抵抗，隨后導致糖尿病和心血管疾病的發展，進而促進冠心病的發展。本研究發現心功能分級越高，血清IGFBP-7水平越低，提示IGFBP-7具有反映心臟功能的作用，有助于心臟疾病病情判定[16]。

cTnI 被認為是最具心臟特異性的心肌損傷標志物，當心肌細胞缺血、缺氧，發生損傷時升高[17]。本研究結果顯示，冠心病組cTnI水平高于對照組(P<0.05)，SAP亞組、UAP亞組和AMI亞組血清cTnI水平呈依次增高，差異有統計學意義(P<0.05)，表明cTnI水平與冠心病嚴重程度有關[18]。不同心功能分級患者血清cTnI隨心功能分級升高而依次增高(P<0.05)，表明cTnI可反映冠心病病情嚴重程度。

本研究進一步研究了IGFBP-7和cTnI對冠心病的診斷價值，發現二者均在一定程度上用于冠心病診斷，其中IGFBP-7診斷冠心病的AUC為0.813，靈敏度和特異度為79.9%和91.5%，診斷效能尚可，提示IGFBP-7有希望成為冠心病診斷的一種新的血清標志物。相關性分析顯示冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度呈顯著正相關，提示其與cTnI相關性好，均能反映出IGFBP-7可能是冠心病潛在心肌損傷的血清標志物。

本研究存在如下不足：(1)本研究納入病例數目較少，需要大樣本研究證實本結論；(2)本研究并未分析冠心病患者血清IGFBP-7增加機制；(3)未對冠心病患者冠狀動脈分型中嚴重程度進行分型，不同冠心病嚴重程度和病程患者的血清IGFBP-7和cTnI水平變化情況尚需進一步研究。

4 結 論

冠心病患者血清IGFBP-7濃度相對照組顯著增加，且隨著心功能分級增高而增加，對冠心病有一定診斷效能，有希望成為新的血清標志物。