雷替曲塞聯合順鉑治療晚期食管癌的臨床療效觀察

陳守華 姚衛東 張娣娣 季叢飛

食管癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，發病率居全球惡性腫瘤的第八位[1]。我國是食管癌的高發國家，占我國癌癥發病率的第四位[2]。食管癌好發于中老年人，據報道，在我國食管癌的患病人群中，60歲以上的患者約占70%，而約20%為75歲以上的患者[2]。晚期食管癌的治療是以全身化療為主的綜合治療[3]，順鉑(cisplatin，DPP)聯合紫杉醇組成的TP方案是晚期食管癌推薦的一線化療方案之一[4]，但因紫杉醇引起的過敏反應、脫發、神經毒性等，使得其療效與應用受限。本研究將經典化療方案中的紫杉醇更換為雷替曲塞并用于治療老年晚期食管癌，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年10月我院消化腫瘤內科收治的經組織病理學確診的晚期食管癌初治患者60例。納入標準：①具有可測量病灶，且無法手術切除或放療根治；②卡氏評分>60分；③預計患者的生存時間>3個月；④血常規、肝腎功能結果排除化療禁忌癥；⑤年齡18～75歲；⑥簽署知情同意書。排除標準：①不符合上述納入標準；②合并嚴重心、腎、造血系統等疾病；③對研究藥物有過敏史。采用隨機數字表法將所有患者分為試驗組和對照組各30例。試驗組男性22例，女性8例；年齡(54.63±9.06)歲；KPS評分(82.00±11.28)分；病理類型：鱗癌28例，腺癌2例；轉移部位：淋巴結16例，肺10例，肝5例，骨2例，胸膜2例，其它部位2例。對照組男性23例，女性7例；年齡(57.57±8.92)歲；KPS評分(81.33±12.03)分；病理類型：鱗癌27例，腺癌3例；轉移部位：淋巴結14例，肺8例，肝6例，骨3例，胸膜2例，其它部位3例。經統計學分析，兩組病例一般資料的比較無差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

試驗組患者接受順鉑聯合雷替曲塞方案化療:注射用雷替曲塞3 mg/m2，靜滴d1；順鉑25 mg/m2，靜滴d1～3。21 d為1個化療周期。對照組給予TP方案化療：注射用紫杉醇脂質體150 mg/m2,靜滴d1；順鉑25 mg/m2，靜滴d1～3。21 d為1個化療周期。2組患者均常規給予護胃、止嘔、水化等對癥處理，紫杉醇脂質體給予化療前常規預處理；若出現Ⅱ度及以上的骨髓抑制，予粒細胞集落刺激因子或白介素-11對癥治療。連續治療2個化療周期后復查CT或胃鏡以評估療效，若療效評估為PR或SD則繼續化療，直到病情進展或出現不能耐受的副作用，最多接受化療6個周期。

1.3 療效評價標準[5]

采用改良后的實體瘤療效評價標準 (mRECIST)[5]進行療效評估，分為完全緩解(CR)：所有目標病灶消失，維持至少4周；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上，維持至少4周；疾病進展(PD)：基線病灶長徑總和增加20%以上或出現新病灶；病情穩定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。客觀緩解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例數/總例數×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

①臨床療效：觀察2組的客觀緩解率、疾病控制率；②無進展生存時間(PFS，progress free survival)：2組患者從接受治療開始至疾病進展或死亡的時間；③總生存時間(OS，overall survival)：2組患者從接受治療開始至死亡的時間。

1.5 不良反應

治療期間對兩組患者出現的化療不良反應按NCI-CT-CAE 3.0版標準進行評價。

1.6 統計學處理

應用SPSS 17.0軟件建立數據庫并進行統計分析。計數資料間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗，使用Kaplan-Meier分析比較組間患者生存情況。

2 結果

2.1 2組患者臨床有效率比較

試驗組的客觀緩解率、疾病控制率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床有效率比較(例，%)

2.2 2組生存時間的比較

采用Kaplan-Meier分析法比較兩組治療方案與無進展生存時間、總生存時間的關系，Log-rank檢驗兩組患者無進展生存時間、總生存時間的差別，以疾病進展或死亡為結局，無進展生存或死亡為截尾數據。至隨訪截止時間2018年6月，2組共60例患者均出現疾病進展及死亡，隨訪率100%。結果顯示，試驗組與對照組的無進展生存時間、總生存時間均無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 2組生存時間比較月)

2.3 兩組患者不良反應比較

兩組患者化療后均出現不同程度的骨髓抑制，其中Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，Ⅲ～Ⅳ級發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。消化道反應主要表現為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉，試驗組與對照組比較在消化道反應及神經毒性發生率均較低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組在轉氨酶異常的發生率上差異無統計學意義(P>0.05)。所有病例均無化療相關性死亡，見表3。

表3 兩組不良反應情況比較(例，%)

注：﹡表示與對照組比較，P<0.05。

3 討論

我國是食管癌的高發地區，目前食管癌的治療首選手術，但因食管癌早期癥狀不明顯，許多患者確診時已處于腫瘤晚期，失去了手術治療的機會。對于此類不可手術切除的晚期患者，化療為主的綜合治療是主要的治療手段，以期能提高患者的生活質量并盡量延長生存期[6]。順鉑(cisplatin，DPP)聯合紫杉醇組成的TP方案是晚期食管癌推薦的一線化療方案之一，紫杉醇脂質體是用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，較傳統用紫杉醇，其溶解性增加，避免和減少了溶媒引起的過敏反應。故因其臨床效果較好且不良反應較紫杉醇小，近年來逐漸在臨床得到應用[7]。崔紅利等[8]和張耀晴等[9]研究均提示紫杉醇脂質體在晚期食管癌治療中的療效與紫杉醇相當，故本研究選擇紫杉醇脂質體進行治療。盡管紫杉醇脂質體技術改變了紫杉醇的藥代動力學方式，且用藥前經過了預處理，但仍有許多不良反應[10]，如過敏反應、神經毒性、心血管毒性、外周神經病變等，而晚期食管癌患者多為體質差或老年患者，化療耐受性差，對此方案的不良反應往往難以耐受。因此在選擇化療方案時應注意藥物有效性、安全性和耐受性之間的平衡。

雷替曲塞是1種喹唑啉葉酸鹽類似物，通過選擇性的抑制胸苷酸合成酶活性起作用，從而抑制細胞DNA的合成和修復功能，并且能在細胞內潴留，因此半衰期持久(50～100 h)，可長時間發揮細胞毒作用以抑制腫瘤細胞活性[11]。同時過敏反應、神經毒性、心臟不良反應輕，為不能耐受紫衫類制劑化療的患者提供了新選擇。且其抗瘤譜廣，已被廣泛應用于結直腸癌、胃癌和食管癌的治療[12-14]。

本研究結果顯示，雷替曲塞組的客觀緩解率為33.3%、疾病控制率為63.3%，不劣于TP組的26.7% 和56.7%，差異無統計學意義。無進展生存時間PFS、總生存時間OS的差異亦無統計學意義。不良反應方面，本研究結果顯示雷替曲塞/順鉑與TP方案均有不同程度的骨髓抑制反應，其中Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制的發生率差異無統計學意義，但紫杉醇脂質體組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的發生率比雷替曲塞組更高，說明紫杉醇脂質體對骨髓抑制的程度較重，且有1例患者因嚴重骨髓抑制而被迫終止化療，而雷替曲塞組無患者因骨髓抑制而停止化療。紫杉醇脂質體組的胃腸道反應及神經毒性均較雷替曲塞組高，但此類不良反應經對癥處理后均可控制，未影響患者的后續化療。兩組在轉氨酶異常的發生率上差異無統計學意義。

綜上所述，雷替曲塞聯合順鉑治療不可手術切除的晚期食管癌，療效不劣于紫杉醇脂質體聯合順鉑，且不良反應發生率更低，耐受性好且給藥更方便，值得在臨床上進一步推廣應用。