調強放療時代咽后淋巴結與鼻咽癌預后關系的研究

陳碧娟 潘建基 郭巧娟 宗井鳳 許 昀 林少俊

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是亞洲東南部及中國南方最常見的頭頸部惡性腫瘤。RPN(retropharyngeal node,咽后淋巴結)是最常轉移的淋巴結之一。IMRT(intensity-modulated radiotherapy,調強放射治療)是目前鼻咽癌放療的標準方式。目前關于咽后淋巴結預后的研究大部分是基于常規放療[1-2]。

MRI(magnetic resonance imaging,磁共振)具有良好的軟組織分辨率、多參數及多功能顯像，對咽后淋巴結的檢出較敏感，是目前淋巴結轉移診斷和分期的標準手段[3-4]。隨著MRI的廣泛運用，RPN檢出率大為提高，由之前的30%上升至80%左右[5-6]，準確測量淋巴結大小、側數等參數成為可能。關于CLN(cervical lymph nodes,頸部淋巴結)已研究得較清楚，但RPN在鼻咽癌預后中影響的研究較少，目前主要集中在RPN是否影響預后、單純RPN雙側有無差別[7-9]，其具體參數對預后的影響尚未闡述清楚。

本回顧性研究收集了我院有MRI資料且接受IMRT放療、首診、無遠處轉移的1197例鼻咽癌患者，探究RPN及淋巴結大小、側數等參數的預后價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料及治療前評估

收集2005年6月到2010年11月首診于福建省腫瘤醫院、無遠處轉移、經病理證實為鼻咽癌患者。所有患者接受IMRT及有頭頸部MR資料。

1.2 MRI檢查

MRI掃描采用1.5T超導型磁共振成像儀,8通道神經血管線圈。掃描范圍從顳葉中部到胸廓入口。掃描范圍確保有兩個以上序列覆蓋從顳葉中部到胸廓入口，掃描平面橫斷位與第3頸椎垂直，冠狀位與第3頸椎平行。

1.3 MRI上淋巴結的診斷標準與測量方法

所有MRI資料由5位經驗豐富的頭頸部影像專家重新閱片、整理，若有異議，則由此5位影像專家和2位放射腫瘤醫師組成的委員會評定。淋巴結分區按照2013版RTOG淋巴結分區規范定義[10]。測量并記錄各區淋巴結的大小、單雙側、垂直水平、內外側、是否壞死、是否融合。

1.4 治療策略

所有患者均接受調強放射治療，診斷為Ⅱ～Ⅳ期還需結合以鉑類為主的綜合放化療。根據不同的分期及病情，配合適當的化學治療。若治療后出現遠處轉移、復發、殘留，則行挽救性治療，如腔內近距離插值、輔助化療或外科手術等。

1.5 統計學方法

隨訪時間從確診為鼻咽癌到末次隨訪或死亡時間。所有數據應用SPSS 19.0軟件包進行統計分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，LogRank法進行差異性檢驗。事件終點包括：LRRFS(無局部區域復發生存)，DMFS(無遠處轉移生存)，DSS(無疾病相關生存)，PFS(無進展生存)。

采用COX風險模型的進行多因素分析發現影響預后的獨立因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究共納入2005年6月至2010年11月1197例無遠處轉移、連續的、首診于福建省腫瘤醫院鼻咽癌患者，包括905例男性和292例女性。該組病例中位年齡為46歲(11～84歲)。中位隨訪時間是57個月(2～105個月)。整組病例5年DSS、DMFS、PFS及LRRFS分別為83.0,82.5,77.3%及95.2。

2.2 淋巴結的分布

1197例中，共有1027例發生淋巴結轉移，咽后淋巴結發生率為74.0%(886/1197)。在1027例轉移性淋巴結中各組發生率分別為：RPN 86.3%、Ⅰ組2.3%、Ⅱ組81.6%、Ⅲ組21.1%、VA組8.4%、Ⅳ組5.8%及VB組3.0%。在單因素分析中，單純Ⅱ組和單純RPN的DSS、DMFS及PFS無差異(P均>0.05)。

2.3 咽后淋巴結參數

886例RPN中，單側RPN占59.4%(526/886)，而雙側轉移占40.6%(360/886)。RPN參數特點見表1。

表1 886例咽后淋巴結參數分布及其生存分析

2.4 RPN生存預后價值

在1197例中，RPN是DMFS、DSS及PFS的不良生存預后因素，具有統計學意義(P分別為0.000,0.010及0.001)，但對LRRFS無顯著性差異。多因素分析中，RPN是DMFS的獨立影響因素(P=0.025)。

2.5 RPN參數對預后的影響

分析886例發生咽后淋巴結轉移患者，加入T分期和是否頸部淋巴結轉移因素平衡，RPN單雙側在DMFS和PFS具有統計學差異，雙側RPN預后較差。多因素分析中，RPN側數是PFS的獨立影響因素(P=0.015,HR=1.342,95%CI:1.066～1.834)，同時DMFS接近有統計學差異(P=0.057,HR=1.398,95%CI:0.992～1.815)。咽后淋巴結大小、是否包膜侵犯、是否壞死、垂直水平、內外側等參數對預后沒有統計學差異。

2.6 N1期中咽后淋巴結的生存情況

本研究發現，在N1期558例咽后淋巴結轉移患者中，RPN單雙側的DSS及PFS有統計學差異(P=0.045,0.049)，DMFS接近統計學意義(P=0.084)。

2.7 N1期中同時合并雙側咽后淋巴結和頸部淋巴結的生存預后

第7版AJCC/UICC分期將RPN(不管單雙側)歸為N1，為了進一步研究RPN預后意義，將N1期分成5個組：單側咽后淋巴結組(U-RPN)、雙側咽后淋巴結(B-RPN)、單側咽后淋巴結合并頸部淋巴結(U-RPN+CLN)、雙側咽后淋巴結合并頸部淋巴結(B-RNP+CLN)和頸部淋巴結(CLN)。單因素分析，RPN單雙側在DSS、DMFS、PFS無統計學差異(P=0.502,0.512,0.573)，但合并頸部淋巴結轉移的咽后淋巴結單雙側在DMFS、PFS具有統計學差異(P=0.030,0.012),在DSS上接近統計學差異(P=0.052)。

B-RPN+CLN組的預后較其他4組明顯差。在N1期中，單因素分析發現B-RPN+CLN組在PFS、DMFS上有顯著性差異(P值分別為0.005,0.002)，DSS接近有統計學差異(P=0.054)。多因素分析驗證發現B-RPN+CLN是PFS、DMFS的獨立預后因素(P=0.027，0.010)。

3 討論

調強放射治療是目前鼻咽癌放療的標準方法，大大提高治療療效，尤其局部控制率，目前主要的治療失敗模式是遠處轉移[1,2,9,11]。咽后淋巴結，作為鼻咽癌淋巴轉移的第一站，主要影響遠處轉移[7]。本研究回顧性分析1197例經調強放療的鼻咽癌患者RPN及其參數的分布及與預后價值，發現RPN側數影響鼻咽癌的預后。

在常規放療時代，多項研究發現咽后淋巴結轉移預后差[7-8]，在IMRT時代，較少有相關的報道。本研究發現即使在調強放療時代，RPN仍是鼻咽癌的預后不良因素。放射治療是鼻咽癌治療的主要方法，遠處轉移是主要的治療失敗原因，與淋巴結轉移密切相關。關于CLN研究比較多，預后相關因素也被闡述得較清楚。然而，目前對咽后淋巴結的研究大多為RPN是否影響預后[7-8]，對其具體參數，如大小、分區、單雙側等對預后的影響報道較少。唐玲瓏等[12]學者認為咽后淋巴結是鼻咽癌的不良預后因素，但單雙側RPN并無差異。本研究RPN各種參數中，雙側咽后淋巴結的預后顯著差于單側咽后淋巴結。因此我們認為，RPN單雙側影響預后，雙側RPN預后差，需要臨床上給予更大強度的治療。

目前認為RPN是鼻咽癌淋巴結轉移的第一站之一，且鼻咽癌各站淋巴結呈逐站減少、跳躍性轉移少的規律[13]。因此，我們認為RPN主要影響到N早期。本研究發現，RPN側數顯著影響鼻咽癌患者的無疾病生存及無進展生存。結合既往文獻及我院的研究結果，我們認為應重新考慮將雙側咽后淋巴結轉移歸為N2期或N1期中的1個亞組，更利于指導臨床治療。有研究認為咽后淋巴結單雙側沒有生存差別[7-8]，但這些研究僅對單純咽后淋巴結且無頸部淋巴結轉移中分析得出的結果。中山大學腫瘤防治中心的唐玲瓏等分析749例首診、無遠處轉移且經病理證實的鼻咽癌患者，所有患者經鼻咽+頸部CT平掃+增強掃描、咽后淋巴結診斷標準為最小徑>4 mm，認為單純咽后淋巴結單雙側無生存差別。復旦大學附屬腫瘤醫院學者分析了N1期142例鼻咽癌患者，發現同時合并頸部淋巴結和咽后淋巴結預后較其他N1預后差，且DMFS、PFS及LRRFS有統計學差異[14]。Huang等[15]研究發現，在N1中雙側咽后淋巴結預后顯著差于單側咽喉淋巴結，5年OS(89.4% vs 82.6%,P=0.016),DMFS(91.5% vs 82.9%,P=0.004),PFS(80.3% vs 71.2%,P=0.016),且認為雙側咽后淋巴結應升級為N2期。但該研究并未細分N1中各個亞組對預后的影響，混雜了咽后淋巴結和頸部淋巴結的預后關系，需要進一步鑒別。為此，我們將N1分成5組，發現對于單純咽后淋巴結且無頸部淋巴結，單側RPN與雙側RPN生存無統計學差異；當咽后淋巴結合并頸淋巴結轉移時，雙側咽后淋巴結在DMFS及PFS相對于單側咽后淋巴結預后差，差異具有統計學意義。多因素分析發現B-RPN+CLN是N1的獨立預后因素。因此，雙側咽后淋巴結，尤其同時合并上頸淋巴結轉移，應引起臨床的重視，加大治療的強度。

本研究是一項大樣本且具有相對系統隨訪數據的回顧性研究，所有患者均有頭頸部磁共振掃描資料并接受調強放射治療。所有影像資料均重新閱片、分期，如有不同意見，則討論確定，資料可信度高。采用IMRT和MRI時代較新的數據，討論咽后淋巴結及其具體淋巴結參數在鼻咽癌生存中的意義，對當前臨床有一定的指導意義。然而，本研究是一項單中心、回顧性研究，仍具局限性，未來還需要前瞻性多中心研究來驗證。

在調強放射治療時代，咽后淋巴結仍是影響鼻咽癌生存預后的重要因子。咽后淋巴結單側與雙側具有不同的生存預后。在N1期，同時發生雙側咽后淋巴結和頸部淋巴結轉移是獨立的鼻咽癌生存不良的預后因子，需要引起臨床的重視。未來關于咽后淋巴結單雙側的研究需要進一步進行。