貝伐珠單抗聯合TPLF方案治療晚期胃癌臨床觀察*

李向榮，李 萍，劉曉麗

（湖北省孝感市中心醫院腫瘤科，湖北 孝感 432100）

晚期胃癌患者主要死因為轉移或復發，而進入血液循環是腫瘤細胞發生轉移的必要途徑，因此，檢測外周血循環腫瘤細胞（CTCs）可警示腫瘤轉移并及時干預[1]。接受化學治療（簡稱化療）患者中位生存期較僅行支持治療的患者延長7～10個月，表明合理的化療方案對改善預后具有積極作用，但長期化療易產生嚴重毒副作用，導致患者耐受性較差。貝伐珠單抗是近年來研發的分子靶向抗腫瘤藥物，現已廣泛用于結腸癌、肺癌及乳腺癌等惡性腫瘤的治療，療效良好[2-3]。本研究中觀察了貝伐珠單抗聯合TPLF方案治療晚期胃癌的療效及對患者外周血CTCs的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：病理檢查確診為胃癌；年齡30～80歲；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；卡氏生存質量（KPS）評分超過60分；預計生存時間超過3個月；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：嚴重系統性疾??；妊娠期或哺乳期；精神疾病或認知功能障礙；同時接受其他抗腫瘤治療；對本研究擬用藥物無法耐受。

病例選擇與分組：選取醫院2015年6月至2018年6月收治的晚期胃癌患者104例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各52例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=52）

1.2 方法

兩組患者均采用TPLF方案治療，化療前常規進行預處理，具體方案為：紫杉醇注射液（海南紫杉園制藥有限公司，國藥準字 H20066558，規格為每支5 mL∶30 mg）135～175 mg／m2，混合 0.9%氯化鈉注射液 500 mL 靜脈滴注3 h，第1～5天采用順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，規格為每支20 mL∶20 mg）20 mg／m2，混合0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注；注射用氟尿嘧啶（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字 H20050980，規格為每支 0.125 g）300 mg ／m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注4 h；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20043777，規格為每支25 mg）100～200 mg／m2+混入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注2 h，期間常規應用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑和止吐藥物，以及其他對癥支持治療。觀察組患者自TPLF方案第1天加用貝伐珠單抗注射液（Roche Pharma ＜Schweiz＞Ltd.，進口藥品注冊證號 S20170036，規格為每瓶 400 mg ∶16 mL）7.5 mg／kg靜脈滴注。兩組患者均以21 d為1個周期，共治療3個周期。

1.3 觀察指標及療效判定標準

近期療效判定[4]：完全緩解（CR），治療后，腫瘤病灶消失且持續時間≥4周；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小≥50%且持續時間≥4周，無新發病灶；穩定（SD），腫瘤體積縮小＜50%或增加＜25%，且未見新發病灶；進展（PD），原腫瘤體積增加≥25%或出現新病灶；有效=CR+RR。

血清腫瘤標志物檢測：采集患者入院時和治療后外周靜脈血各3 mL，采用電化學發光免疫法（試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司）檢測血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原199（CA199）水平。按試劑盒說明書操作。

CTCs陽性情況：采集患者入院時和治療后肘正中靜脈血各10 mL，加肝素抗凝后4℃條件下保存6 h，采用密度梯度離心法富集CTCs，將所得單個核細胞懸液制片清洗后采用含有異硫氰酸熒光素（FITC）標記抗體的正常山羊血清孵育1 h，在細胞區采用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）進行染色、封片，熒光顯微鏡下計數，以對數生長的胃癌細胞和磷酸鹽緩沖液（PBS）分別作陽性和陰性對照。

毒副反應：患者化療期間每月復查血、尿常規和肝、腎功能，同時根據相應毒性評估標準[5]觀察患者白細胞減少、神經毒性及惡心嘔吐等毒副反應的發生情況，并予對癥支持處理。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，組間比較行 χ2檢驗；等級資料分析采用Mann-WhitneyU檢驗；計量資料以X±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

目前，晚期胃癌治療以化療為主，臨床現行化療方案多能延長生存期，但尚無標準化療方案，總體療效欠佳，分子靶向治療是治療晚期胃癌新的探索方向，曲妥珠單抗聯合常規化療方案已在國內廣泛用于HER-2陽性晚期胃癌的治療，但對于HER-2非陽性患者仍缺少療效肯定的靶向藥物[6]。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n=52]

表3 兩組患者血清CEA和CA199水平比較（X ± s，ng／mL，n=52）

表4 兩組患者CTCs陽性情況比較[例（%），n=52]

近年來，治療胃癌分子靶向藥物的研究中，以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的單克隆抗體進展明顯，相較于常規放化療，抗VEGF靶向治療無需考慮腫瘤細胞特異性，適用范圍廣，且藥物可直接作用于暴露在血液中的靶點，臨床操作簡單易行，此外其基因表達穩定，不易產生耐藥性，有利于長期治療且效果良好[7-8]。貝伐珠單抗是重組人源化VEGF單克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗體，與靶抗原VEGF親和力高且特異性強，可競爭性結合胃部腫瘤血管VEGF受體，從而抑制VEGF生物學活性和腫瘤血管內皮細胞分裂增殖，阻礙新血管生成并損傷現存血管，使腫瘤組織因血液供應減少和能量不足而停止生長，減少腫瘤病灶數量和縮小其體積，同時抑制腫瘤細胞轉移[9]。王麗紅等[10]采用貝伐珠單抗聯合FOLFOX4方案治療晚期胃癌，結果顯示，可明顯提高有效率和患者生存質量，且不增加藥物毒副作用。胡青等[11]的研究表明，貝伐珠單抗聯合TAX+5-FU+DDP化療對胃癌晚期患者療效顯著，總有效率達63.16%且未明顯增加藥品不良反應程度。本研究結果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，且治療3個周期后血清CEA和CA199水平均明顯降低，表明貝伐珠單抗聯合TPLF化療能更有效地控制胃癌原發病灶生長，對控制病情進展和延長患者生存期具有重要意義。

表5 兩組患者毒副反應發生情況比較[例（%），n=52]

癌細胞擴散和遠處轉移是導致晚期胃癌預后不良的重要原因。CTCs是近年來快速發展并逐漸用于臨床的腫瘤檢測項目，相較于病理活檢具有無創的優勢，因而可反復檢查，可為監測患者病情進展并為臨床治療提供參考[12-13]。本研究結果顯示，觀察組患者治療3個周期后CTCs陽性率無明顯變化，對照組明顯升高且顯著高于觀察組，提示貝伐珠單抗聯合TPLF化療有利于抑制胃癌細胞遠端轉移，并可能對改善預后具有積極作用，但本研究隨訪時間較短，未觀察到遠期生存率，因此是否能延長患者生存期尚需進一步證實。藥品毒副作用對患者預后和生活質量影響明顯，本研究中兩組患者肝功能損害、胃腸不適、骨髓抑制神經毒性及血壓升高等不良反應發生率及嚴重程度均未見明顯差異，表明聯合化療不會明顯增加毒副作用，但高血壓或肝腎功能不全等患者用藥仍需謹慎。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合TPLF方案治療晚期胃癌有一定近期療效，并可降低CTCs陽性率。