烏苯美司聯合TAC方案治療三陰性乳腺癌臨床研究*

劉婷婷，許文婷，吳 莉

（新疆醫科大學第三臨床醫學院·新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊 830000）

三陰性乳腺癌（TNBC）具有發病率高、腫瘤組織學分級高、侵襲率高、預后差等獨特病理表現[1-2]。由于患者缺乏內分泌治療或抗人類表皮生長因子受體2（HER-2）靶向治療的受體，故臨床治療受限。目前，化學治療（簡稱化療）為TNBC唯一有效的治療方法，TAC是近年來備受認可和推廣的化療方案，但其在降低副反應方面的效果欠佳，影響了療效和患者的生活質量。烏苯美司具有免疫調節和抗腫瘤作用，廣泛用于惡性腫瘤的治療[3]，并可有效減輕治療藥物的毒副作用，提升療效并改善患者的生活質量[4]。本研究中觀察了烏苯美司聯合TAC方案治療TNBC的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡18～70歲；女性，且為初次、單側發病；癥狀和體征均符合《外科學》中乳腺癌的診斷標準[5]，并經乳腺組織病理活檢確診；免疫學檢查指標HER-2、孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）均為陰性；能配合治療；臨床資料完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：嚴重心、肺、肝、腎、腦等臟器功能不全；對本研究擬用藥物過敏或不耐受；免疫系統、血液系統等疾病；妊娠期或哺乳期；其他惡性腫瘤；既往進行過抗腫瘤治療；中途退出。

病例選擇與分組：選取醫院2015年1月至2017年6月收治的TNBC患者168例，按隨機數字表法分為研究組與對照組，各84例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=84）

1.2 方法

兩組患者入院后均囑清淡飲食、臥床休息、作息規律，予地塞米松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格為每片0.75 mg）抗炎抗過敏及保肝、抑酸等營養支持和對癥治療，并予TAC方案治療，即多西他賽（T）注射液（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H2006012，規格為每支 1.0 mL ∶40 mg）75 mg／m2+ 注射用鹽酸多柔比星（A，山西普德藥業股份有限公司，國藥準字 H14023143，規格為每支 10 mg）50 mg／m2+ 復方環磷酰胺（C）片（天津金世制藥有限公司，國藥準字H12021006，規格為每片含環磷酰胺、人參莖葉總皂苷各 50 mg）600 mg／m2，靜脈滴注，每日 1 次。研究組患者加服烏苯美司片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H20100144，規格為每片10 mg），于化療首日開始服用，每次30 mg，每日1次。兩組均以21 d為1個療程，持續治療4個療程。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）生活質量評分，采用SF-36簡明量表[6]統計，包括軀體功能、軀體疼痛、生命活力、睡眠質量、生理職能、心理健康6個維度，每項進行百分制評分，得分越高代表生存質量越好；2）免疫細胞水平，抽取兩組患者治療前后的空腹靜脈血各4mL，采用FACSCantoⅡ流式細胞儀（美國BD公司）檢測T淋巴細胞亞群（包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+／CD8+等）和自然殺傷（NK）細胞水平，試劑盒購自上海生物工程技術有限公司，嚴格按試劑盒說明書操作；3）毒副作用，包括抑制骨髓、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、乏力等發生情況。

療效判定[7]：目標病灶全部消失，且持續4周以上為完全緩解；可測量病灶長徑之和減小30%，且其他病灶無進展或無新病灶出現，為部分緩解；可測量病灶長徑之和減小，但未達30%，或有擴大而未達到20%，無新惡性病灶發生，為穩定；可測量病灶長徑之和擴增20%以上，或有新病灶產生，病灶擴增前排除完全緩解、部分緩解和穩定，為進展。總有效=完全緩解+部分緩解。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=84]

表3 兩組患者毒副作用發生情況比較[例（%），n=84]

表4 兩組患者生活質量評分比較（X ± s，分，n=84）

3 討論

TNBC為乳腺癌的特殊類型，因侵襲性強、術后易復發和轉移等特點，治療難度大，預后較差。TAC方案為目前治療TNBC的有效方法，三類藥物均有細胞毒性，其中，多西他賽可阻斷腫瘤細胞的快速有絲分裂過程，從而引起受損凋亡；多柔比星作為一種蒽環類抗生素，可直接嵌入DNA雙鏈，抑制核酸的生成，且具有細胞周期非特異性，可殺滅各生長周期的腫瘤細胞；環磷酰胺亦具有細胞周期非特異性，可減弱腫瘤轉移灶的增殖活性而抑制殘留腫瘤的生長[8]。該方案雖抗腫瘤作用顯著，但毒副作用較強，并可對機體的免疫系統和骨髓產生較大危害，影響治療的持續性和療效[9]。烏苯美司在調節乳腺癌患者的免疫功能和降低化療藥物的不良反應方面效果良好[10]。故本研究中采用烏苯美司聯合TAC方案進行治療。

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群和NK細胞水平比較（X ± s，n=84）

本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組患者治療后的各項生活質量評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P＜0.05）。說明聯合治療在改善患者的臨床癥狀和生活質量方面均優于單純TAC方案，這與任寧等[4]的研究結果相符。這可能與烏苯美司可對亮氨酸氨基肽酶及氨肽酶B活性產生競爭性、選擇性拮抗作用，從而抑制癌細胞的增殖，加快癌細胞凋亡有關[11]。此外，烏苯美司還可通過抑制DNA甲基轉移酶，逆轉啟動子的甲基化沉默基因重新表達。

有研究顯示，免疫缺陷為乳腺癌等惡性腫瘤發生、發展的重要機制[12]。T淋巴細胞亞群作為人體免疫中的重要成分，在維持機體免疫平衡方面至關重要。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的 CD3+，CD4+，CD4+／CD8+和NK細胞水平均較治療前顯著升高，且研究組明顯高于對照組；而CD8+水平較治療前降低，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。說明TAC方案和聯合治療方案均可改善患者的免疫功能，但聯合治療的改善效果更明顯。這與以往的研究結果基本一致[4，10，13]，表明烏苯美司對TNBC患者的免疫功能有改善作用。烏苯美司作為一種亮氨酸氨基肽酶抑制劑，作用靶點主要為白細胞分化抗原13（CD13），而CD13與腫瘤血管的生成密切相關，烏苯美司通過抑制CD13的氨肽酶活性，可誘導腫瘤細胞的凋亡，從而增強機體免疫功能；同時，烏苯美司可作用于腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），TAMs具有免疫抑制作用，烏苯美司通過抑制TAMs，從而抵抗其免疫抑制效應；還可促進T淋巴細胞的分裂增殖，通過增強血清白細胞介素2的敏感性和產物水平，增強腫瘤患者的NK細胞活性，并使T細胞亞群比例正常化[10，14-15]。且聯合治療不增加毒副作用，這與郭濤等[10]的研究結果有一定差異，可能與本次研究對象不同及樣本量較少有關，后續需要進一步研究。

綜上所述，烏苯美司聯合TAC方案治療TNBC療效較好，可有效改善患者的臨床癥狀和生活質量，提高其免疫功能。