表柔比星與多西他賽不同聯合方案對乳腺癌患者新輔助化療效果的影響

王仲臣，王廣征 ，譚亭昭

(山東省聊城市傳染病醫院，a.藥學部b.腫瘤科，山東 聊城 252000)

隨著公眾健康意識及影像學技術的不斷提高，乳腺癌早期診斷現狀已相對令人滿意，但仍有60%～70%患者確診時已存在血道或(和)淋巴轉移[1]，部分學者認為乳腺癌腫只是全身性疾病的局部表現，故即便采取根治性手術甚至擴大切除范圍，預后體內廣泛分布的微小癌灶引起遠處轉移或復發仍舊難以避免，因而實施全身性、綜合性的干預舉措必要性極大。新輔助化療是當代臨床外科手術及放射治療前縮小病灶體積或分布的主要方法，可簡化手術、增強腫瘤對放射線的敏感性并提高療法的安全性與療效[2]。表柔比星與多西他賽均是目前臨床應用廣泛的代表性乳腺癌新輔助化療藥物，可組成包括5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺序貫聯合多西他賽(FEC-T)、多西他賽+表柔比星+環磷酰胺(TEC)等在內有充足循證依據的化療方案[3]，但因其二者療效與安全性尚缺乏對比，尤其對癌組織內促癌、抑癌等活性因子表達的影響仍不甚明確，實際應用如何取舍還有待探索。基于此，本研究旨在通過比較FEC-T、TEC方案應用于乳腺癌新輔助化療的臨床效果，現將取得成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年12月期間于我院接受治療的150例乳腺癌患者為研究對象，納入標準：影像學及組織病理學檢查結果均符合乳腺癌相關診斷標準[4]；年齡≥18歲；美國癌癥聯合委員會(AJCC)臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期[5]；單側乳房受累；預測生存期≥6個化療周期。排除標準：就診前已接受化療、放療、內分泌治療等任何內科干預措施；對研究內藥物有過敏反應；治療時間<6個化療周期；伴有心、腦、肝、腎等關鍵臟器功能性疾病；中斷療程、療程內死亡、臨床資料不完整或隨訪失聯者；妊娠期或哺乳期婦女；合并有其他部位惡性腫瘤或代謝性疾病。采用非隨機同期對照分組法，根據患者主觀意愿，將采用5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺序貫聯合多西他賽(FEC-T)方案者納入觀察組(n=87)，采用多西他賽+表柔比星+環磷酰胺(TEC)方案者納入對照組(n=63)。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 觀察組實施FEC-T方案進行治療，給予氟尿嘧啶注射液(生產企業：通化茂祥制藥有限公司，規格250 mg，國藥準字H22023469)500 mg/m2，稀釋于150～250 ml生理鹽水進行緩慢靜脈滴注+注射用表柔比星(生產企業：浙江海正藥業股份有限公司，規格10 mg，國藥準字H19990280)75 mg/m2，稀釋于100 ml生理鹽水進行快速靜脈滴注+注射用環磷酰胺(生產企業：江蘇盛迪醫藥有限公司，規格：200 mg，國藥準字H32020857)500 mg/m2，稀釋于30～50 ml生理鹽水進行緩慢靜脈推注，d1，21d為1個化療周期，治療3個周期后，序貫聯合多西他賽注射液(生產企業：齊魯制藥有限公司，規格：200 mg，國藥準字H20031244)75 mg/m2，以0.75 g/L為濃度下限進行生理鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注，d1，單藥治療3個周期。對照組實施TEC方案進行治療，多西他賽注射液75 mg/m2+注射用表柔比星75 mg/m2+注射用環磷酰胺500 mg/m2，注射方法均同上，d1，21 d為1個化療周期，連續治療6個周期。兩組應用多西他賽前預先服用抗組胺及調節免疫藥物，嚴密觀察用藥后毒副反應發生情況并采取針對性措施進行處理。

1.2.2生化檢測 于治療前及治療6個周期后，對患者乳腺癌腫行超聲引導下的空心針穿刺活檢術，取材滿意后濾紙片擦干并以液氮冷凍后送檢，室溫下中性福爾馬林固定后常規石蠟包埋并制備切片，分別采用兔抗人生長抑制因子4(ING4)、鼠抗人缺氧誘導因子1α亞基(HIF-1α)作為一抗，經由免疫組織化學試驗(IHC)，以半定量評估法綜合考慮染色強度及染色比例進行分析；常規采集患者空腹狀態肘靜脈血樣，充分凝血并離心后提取上層血清，分別采用糖類抗原153(CA153)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)對應的試劑盒，經酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定其在血清中的濃度。

1.3 治療效果評價采用實體腫瘤療效評價標準(RECIST)[6]，對比治療前后磁共振成像(MRI)下病灶情況進行評估，完全治愈：病灶完全消失，病理性淋巴結短軸直徑<10 mm；部分緩解：病灶直徑縮小>30%；病情惡化：病灶直徑擴大>20%；疾病穩定：病灶直徑變化在部分緩解與病情惡化所述標準之間；客觀緩解率=(完全治愈例數+部分緩解例數)/本組總例數×100%。

1.4 生活質量評估根據生命質量問卷-乳腺癌23項(QLQ-BR23)[7]，分別從體象(4項)、性功能(3項)、乳腺癥狀(4項)、肢體癥狀(4項)、系統治療反應(8項)5個維度共23項條目進行評價，每項條目計0～4分，分數越高則說明生活質量越差。

1.5 毒副反應發生情況參照美國國立癌癥研究所(NCI)發布的不良事件通用術語標準(CTCAE)[8]，根據嚴重程度由輕到重分為1～4度，對中性粒細胞計數降低、貧血、血小板計數降低、支氣管痙攣、手足綜合征、脫發、白細胞計數降低、惡心/嘔吐、口腔黏膜炎在內的毒副反應進行觀察并分度；嚴重毒副反應發生率=(3度例數+4度例數)/本組總例數×100%。

1.6 統計學方法采用統計學軟件SPSS 20.0分析數據。計數資料以百分率(%)表示，組間實施χ2檢驗，計數資料比較采用秩和檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間同期實施獨立樣本t檢驗，組內不同時期實施配對t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較治療6個周期后，兩組治療效果比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。見表2。

2.2 癌組織活性因子及血清腫瘤標志物水平表達比較治療6個周期后，兩組癌組織ING4表達陽性率均較治療前有顯著提升，而HIF-1α表達陽性率及血清CA153、TSGF水平則均較治療前有顯著下降，差異均有統計學意義(P< 0.05)，但組間同期表達陽性率比較差異均無統計學意義(P> 0.05)。見表3。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

表3 兩組治療前后癌組織ING4、HIF-1α表達陽性率及血清CA153、TSGF水平比較

a與本組治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組生活質量比較治療6個周期后，兩組QLQ-BR23評分中體象、性功能、乳腺癥狀、肢體癥狀維度評分均較治療前有顯著下降，差異均有統計學意義(P< 0.05)，但組間同期比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)，而觀察組系統治療反應維度評分則明顯低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組治療后QLQ-BR23評分結果比較 (分)

a與本組治療前比較，P< 0.05；b與同期對照組比較，P< 0.05

2.4 兩組毒副反應發生情況比較療程內，觀察組中性粒細胞計數降低、貧血、血小板計數降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴重毒副反應發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P< 0.05)，見表5。

表5 兩組嚴重毒副反應發生率比較 (例)

*與對照組比較，P< 0.05

3 討論

表柔比星可通過阻礙腫瘤細胞合成DNA與RNA，干擾其細胞生理活性，并誘導生成自由基，引起胞內脂質過氧化作用[9]，進而促進其凋亡。多西他賽是半合成修飾的生物堿類紫杉醇衍生物，可憑借高效促進微管蛋白聚合并形成抗解聚機制[10]，破壞紡錘體功能并妨礙腫瘤細胞有絲分裂進程，導致其無法順利增殖而走向凋亡。本研究中，兩組治療效果相當，且血清腫瘤標志物水平下降趨勢基本一致，這表明表柔比星與多西他賽無論以何種方案聯合應用，均可對乳腺癌灶進展趨勢起到良好的控制作用，對術前降低腫瘤分期有利。CA153多位于乳腺腫瘤細胞膜表面，一旦發生惡變，其細胞表達蛋白酶與唾液酶活性增強[11]，膜表面結構發生變化而導致CA153脫落進入循環系統，其水平降低可提示乳腺癌細胞減少或細胞間黏附性增強，癌腫擴大與轉移風險降低。有學者提出，TSGF作為乳腺癌細胞釋放的常見多肽類物質，可特異性上調病灶局部區域細胞外毛細血管增生速度[12]。

ING4廣泛表達于各類組織細胞核內，其生物功能涵蓋上調p53基因表達活性、重建細胞間接觸抑制機制、減緩血管增生、弱化細胞增殖、下調細胞運動轉移能力及誘導細胞凋亡等[13]，均與惡性腫瘤生物學行為關系緊密。據相關文獻報道，HIF-1α可通過激活包括血管內皮生長因子(VEGF)、促紅細胞生成素(EPO)及糖酵解酶在內多種缺氧反應有關蛋白的基因[14]，在缺氧環境中確保腫瘤細胞能量代謝、血管新生及耐藥等不良適應性機制的高效運轉。本研究結果顯示，兩組治療后癌組織ING4表達陽性率均明顯升高，而HIF-1α表達陽性率均有明顯下降，提示FEC-T及TEC方案均能通過擾亂癌細胞基因表達程序，實現癌灶縮小的同時降低其惡性程度，但組間差異并不顯著，可見靶向性均欠佳，有待納入基因靶向治療實施進一步探索。部分專家在體外試驗中發現，微管蛋白是HIF-1α mRNA翻譯所需骨架結構的重要組成[15]，一旦攝入小劑量紫杉醇使微管蛋白發生異常聚合，可導致該mRNA無實現法轉運而脫離多聚核糖體，進而HIF-1α表達受到抑制，認為可同理解釋本研究中多西他賽的藥理機制。

多西他賽細胞毒性相對廣泛，因此通常作為其所在方案毒副反應的主要來源，加之因常溫下水溶性欠佳，常用的注射液劑型多采用聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween-80)助溶[16]，可增加超敏反應發生風險。本研究發現，觀察組中性粒細胞計數降低、貧血、血小板計數降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴重毒副反應發生率均明顯低于對照組，而前者在QLQ-BR23評估中表現出系統治療反應對生活造成負面影響遠低于對照組，這說明FEC-T方案將療程涉設計為兩個階段并令多西他賽單藥序貫于第2階段，能有效減少所有藥物應用劑量，并避免因同時用藥產生相互促進的毒性疊加效應，患者更易于耐受，可一定程度改善其治療體驗，以積極的心態面對疾病并堅持完成治療，有助于促進預后生活質量提升。李劍等[17]認為，目前針對乳腺癌治療的聯合藥物方案研究已較多，均已證實對患者預后存活率改善有積極意義，根據我國女性身心素質特征合理權衡方案中各藥物用法用量，為持續優化患者生存質量創造條件。

綜上所述，FEC-T與TEC方案應用于乳腺癌新輔助化療治療效果相當，且對癌組織表達ING4、HIF-1α及血清腫瘤標志物水平影響程度差異較小，但前者由于療程內部分嚴重毒副反應發生率較低，更有利于改善患者生活質量。