胰酶替代治療胰十二指腸切除術后外分泌功能不全的療效分析

熊偉，古春，楊勇

1.四川省人民醫院肝膽外科，四川 成都 610072；2.四川省人民醫院藥學部，四川 成都 610072

隨著影像技術的發展，通過C T和M R I對胰腺癌及壺腹周圍癌檢出率的提高，對這一類癌癥的早期診斷、早期治療有了顯著進步。而有效的胰腺癌及壺腹周圍癌治療在于徹底的局部腫瘤切除手術，因此這一類癌癥的根治切除率也有明顯提高。胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy,PD)作為胰腺癌中胰頭癌及壺腹周圍癌治療的根治性手術以及部分腫塊性胰腺炎、胰腺良性腫瘤的首選手術治療手段，手術本身對患者術后消化功能的恢復和生活質量的改善影響還是比較大，術后胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)發生率較高，大約在35%～100%之間，大部分研究結果都在60%以上[1]。PEI所引起患者術后進行性消化不良和營養不良發生率高，嚴重影響患者的生活質量和疾病預后[2]。伴隨著加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)對PD手術康復治療的深入研究和各種不同胰酶制劑的相繼上市，臨床對于胰酶替代治療PD術后PEI的認識有了更新。在本文中筆者通過前瞻性自身對照的方法來觀察胰酶制劑長期替代治療PD術后PEI的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015～2017年四川省人民醫院確診為PD術后PEI的患者60例，均符合PEI診療規范[3]。納入標準：年齡30周歲以上，行PD術后同意開始胰酶制劑替代治療并填寫胃腸道生活質量量表。排除標準：術前已經長期胰酶替代治療者。年齡(48.2±10.2)歲；男37例，女23例；其中胰腺癌22例，十二指腸乳頭癌17例，膽總管下端癌11例，Vater壺腹部癌4例，腫塊型慢性胰腺炎4例，胰腺假性囊腫2例。體質指數(body mass index,BMI)為(18.9±2.2)kg/m2；BMI分級：體重過低9例(15.1%)，正常38例(63.3%)，肥胖前期11例(18.3%)，肥胖2例(6.6%)。

1.2 方法口服胰酶膠囊(商品名：得每通，每粒含胰酶150mg、脂肪酶10000IU、胰蛋白酶600IU、胰淀粉酶8000IU)，進餐時服用，共6月，初始胰酶膠囊每次2粒，每日3次。根據服用后癥狀緩解情況調整劑量，每次增加或減少1粒至保持一固定劑量，每日3次。治療期間停用一切其他酶制劑、影響胃排空和胃十二指腸酸堿度以及影響膽汁分泌的藥物。

1.3 觀察項目治療后第3、6個月評估患者的消化道癥狀情況和生活質量。通過胃腸道生活質量指數表(gastrointestinal quality of life index,GIQLI)對患者生活質量進行判定。GIQLI是專用于測定消化系統疾病患者生存質量的量表，通過對軀體生理功能狀態、自覺癥狀、日常生活和社會活動能力、心理情緒狀態、特殊疾病狀況5個方面進行評分。GIQLI量表總共有36項調查問卷項目，每個問題按程度高低分5個選項，每個項目0～4分，總分144分，評分中把每一個條目得分相加，得分越高提示健康狀況越好[4]。通過患者在相關治療前、后填寫該量表，統計比較治療前后的積分變化來評價藥物治療的療效。在本研究實施中通過門診復診隨訪時請患者或家屬填寫問卷表計算治療前后GIQLI評分。

1.4 統計學方法采用SPSS13.0分析軟件進行數據處理，計量資料以()表示，比較采用配對t檢驗；計數資料以(例/%)，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃腸道癥狀改善情況如表1所示，經過3個月胰酶替代治療后，出現脂肪瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀和反復腹痛的患者顯著減少(P＜0.05)。繼續治療6個月后，患者消化道癥狀改善更明顯，平均體重保持穩定并略有增加，而其中體重下降患者例數明顯降低(41.7%vs15.9%，χ2=123.54P＜0.05)。

2.2 生活質量改善情況病例中患者在來院復診時由調查者請患者或家屬填寫問卷表GIQLI評分。經6月治療，GIQLI評分總分由(101.4±1.8)分增加到(130.2±3.8)分，差異有統計學意義(t=2.073，P＜0.05)。GIQLI量表各單項評分均有改善(P＜0.05)，見表2。

2.3 藥物不良反應治療期間共有4例不良反應報告。1例患者在服用胰酶膠囊后原有腹痛、腹瀉癥狀有加劇，1例患者在服用胰酶膠囊后出現反復腹瀉，上述2例患者均予以對癥治療后癥狀緩解。2例胰腺癌患者在治療期間腫瘤復發，考慮與服用胰酶制劑無相關性。

3 討論

在《胰腺術后外分泌功能不全診治的中國專家共識(2018)》中，將PEI定義為“因各種疾病接受胰腺部分或全部切除，導致胰酶分泌水平不足或活性降低以維持正常消化的狀態”[5]，PD術后發生PEI在臨床上表現是反復發作的上腹部疼痛以及因胰腺外、內分泌功能不足導致食物在胃腸道中消化不全引起脂肪瀉、胃腸脹氣和消化不良等胃腸道癥狀和消瘦、脂溶性維生素缺乏等營養不良癥狀。目前認為PD術后PEI的發病機制可能為：①手術過程中切除部分正常功能胰腺、清掃淋巴結時影響了胰腺分泌的神經反射引起PEI；②PD手術切除部分胃和十二指腸引起腸道pH值的下降，當pH值≤4時胰腺分泌的脂肪酶會不可逆的失活；③在PD術中消化道重建如胰腸吻合、膽腸吻合等會引起胰液、膽汁等消化液分泌的不同步以及胰液的分泌量減少；④切除十二指腸和部分空腸后導致促進胰腺腺泡分泌胰液的膽囊收縮素減少；⑤PD術后胰腸吻合口出現部分或完全梗阻導致胰液排入腸道障礙[5]。由于PD手術切除消化道臟器多以及切除后消化道重建部位多，術后患者消化功能恢復較慢，造成術后PEI引起患者胃腸道癥狀的同時也導致進行性消化不良和營養不良，從而導致體內必需氨基酸、脂肪酸、微量元素、脂溶性維生素、高密度脂蛋白、載脂蛋白AI和脂蛋白A等水平低，引起骨軟化、骨質疏松、免疫力下降等一系列臨床表現，對患者的生活質量、心理體驗和疾病預后影響嚴重甚至危及生命。因此，要密切觀察PD術后患者的這些癥狀表現并對相應臨床指標進行檢測動態隨訪，把早期、及時、長期治療作為原則。對于PD術后PEI導致的胰源性吸收不良，通過設想予以外源性胰酶替代內源性胰酶對PEI進行替代性治療，其目的在于補償內源性胰酶的缺失來輔助消化改善胃腸道癥狀，達到糾正進行性消化不良和營養不良，提高患者的生活質量和心理體驗從而幫助患者獲得更好的預后效果，也是ERAS在PD術后治療的延伸。有研究報道繼胰酶替代治療在胰腺囊性纖維化病治療中有明確的療效，對于胰腺術后的患者并發PEI接受胰酶替代治療并取得一定效果[6]。在一些胰腺中心關于PEI的研究[7]也進一步指出可以通過給予外源性胰酶制劑替代治療以及輔助飲食療法來治療慢性胰腺炎導致的PEI，對再發胰源性疼痛服用胰酶制劑也能起到一定緩解，首選含高活性脂肪酶的超微微粒胰酶膠囊餐中服用。在本研究中經過半年的前瞻性觀察，針對患者具體癥狀情況進行個體化胰酶制劑治療，通過外源性補充胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶來改善PD術后患者自身胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步。結果顯示PD術后PEI患者經胰酶替代治療6月，胃腸道癥狀以及疼痛再發明顯降低，平均體重保持穩定并略有增加，無嚴重藥物相關不良反應。本研究結果與國外學者針對PD術后PEI研究報道相一致[8-9]。在本研究中患者經過3月、6月胰酶替代治療，GIQLI量表總分以及分組評分均有改善，也說明胰酶制劑長期替代治療PD術后PEI是具有臨床療效的。綜上所述，本研究中6個月的胰酶替代治療可有效緩解PD術后PEI的胃腸道癥狀和再發性疼痛，改善患者生活質量和疾病預后，說明胰酶制劑替代治療PD術后PEI長期持續使用是有效的。

表1 患者胃腸道癥狀改善 [例(%) ]Tab 1 Improvement of gastrointestinal symptoms in patients[cases(%)]

表2 患者生活質量改善情況 [()分]Tab 2 Improvement of quality of life in patients [()score]

表2 患者生活質量改善情況 [()分]Tab 2 Improvement of quality of life in patients [()score]

注：*與治療前比較，P＜0.05