心房顫動(dòng)患者血漿高密度脂蛋白膽固醇水平變化的臨床研究

馬樂樂，黎明江

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常之一，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且還易發(fā)生血栓栓塞事件，對(duì)患者的生命安全構(gòu)成了威脅。已有研究證實(shí)高脂血癥是冠心病的最重要的危險(xiǎn)因素之一，然而血脂水平與房顫的關(guān)系鮮有報(bào)道，Annoura等[1]首先發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇降低會(huì)導(dǎo)致房顫的發(fā)生。故本研究觀察135例房顫患者的高密度脂蛋白膽固醇(HLD-C)血漿水平的變化，以探討高密度脂蛋白膽固醇在心房顫動(dòng)發(fā)生中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2010年1月在我院心內(nèi)科住院的135例心房顫動(dòng)患者作為研究對(duì)象，其中男70例，女65例；平均(59.5±11.0)歲。房顫的命名和分類方法符合2006年ACC/AHC/ESC制定的標(biāo)準(zhǔn)。排除：①有嚴(yán)重肝腎功能不全。②有明顯心力衰竭者。③有慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病或腫瘤病史，有急性心梗、預(yù)激綜合征、妊娠期及心肌病。④近期(2個(gè)月內(nèi))有外傷、腦出血、手術(shù)史等。并選擇同期健康對(duì)照組30例，其中男14例，女16例，平均(42.1±14.8)歲。繼按房顫的臨床類型分為陣發(fā)性房顫組(n=63)，非陣發(fā)性房顫組(n=72)，對(duì)照組(n=30)，共3組。

1.2 方法 所有入選者入院后常規(guī)測(cè)量身高、體重、血壓、心率等；并于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定HDL-C，并用美國(guó)GE公司Vivid7超聲診斷儀，測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)和方差分析，HDL-C和LAD的關(guān)系采用相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血漿HDL-C水平的比較 陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)性房顫組和對(duì)照組的患者血漿HDL-C水平分別為(0.93±0.11)mmol/L、(0.58±0.18)mmol/L和(1.34±0.14)mmol/L，可見陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)房顫組HDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平亦明顯低于陣發(fā)性房顫組(P＜0.01)。

2.2 非陣發(fā)性房顫組患者不同LAD亞組的血漿HDL-C水平的比較 非陣發(fā)性房顫組LAD＞35 mm亞組患者的血漿HDL-C水平為(0.56±0.09)mmol/L，明顯低于LAD≤35 mm亞組的(0.70±0.08)mmol/L(P＜0.01)。

2.3 HDL-C與LAD的相關(guān)性 將所有房顫患者血漿HDL-C與LAD進(jìn)行直線相關(guān)分析，結(jié)果提示血漿HDL-C水平與LAD大小成負(fù)相關(guān)(r=-0.79，P＜0.01，直線回歸方程Y=-0.02X+1.16)。

3 討論

隨著年齡的增加房顫發(fā)病率不斷攀升，臨床治療難以長(zhǎng)久維持竇律，又易復(fù)發(fā)，故弄清楚房顫的發(fā)生機(jī)制是徹底治愈房顫的關(guān)鍵所在。然房顫的發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，到目前為止仍未完全闡明，而已比較公認(rèn)的房顫發(fā)生機(jī)制主要包括：(1)觸發(fā)機(jī)制(肺動(dòng)脈肌袖附近心肌自律性增高)；(2)折返機(jī)制(經(jīng)環(huán)肺靜脈環(huán)形成折返徑路)[2]。基于以上機(jī)制房顫的經(jīng)導(dǎo)管射頻消融治療得以在臨床廣泛開展。近些年來，經(jīng)過不懈努力人們對(duì)于房顫的發(fā)病機(jī)制又有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，那就是心房顫動(dòng)的本身可能就是炎癥反應(yīng)，此觀點(diǎn)已成為日前的研究熱點(diǎn)。Bruins等[3]首先提出房顫是一種炎癥反應(yīng)，他回歸分析了19例接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)的患者，發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)病高峰為術(shù)后2～3 d，而這段時(shí)期正是炎癥反應(yīng)的高峰期。

有研究表明[4-5]高敏C反應(yīng)蛋白可能和房顫有密切的關(guān)系。高敏C反應(yīng)蛋白是由人體肝臟合成的一種反應(yīng)敏感的急時(shí)相反應(yīng)蛋白即炎癥因子，反映炎癥的靈敏度很高，Acevedo等[6]研究了130例新近診斷的非瓣膜病性房顫患者，并發(fā)現(xiàn)其基礎(chǔ)高敏C反應(yīng)蛋白水平要高于對(duì)照組即竇性心律者。Watenabe等[7]發(fā)現(xiàn)房顫持續(xù)時(shí)間與高敏C反應(yīng)蛋白水平及心房?jī)?nèi)徑有關(guān)。Verheule等[8]對(duì)19只二尖瓣返流犬及13只健康犬行心房起搏術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中10只存在返流的犬出現(xiàn)了房顫，而13只健康犬均未出現(xiàn)；對(duì)出現(xiàn)房顫的犬進(jìn)行心房肌活檢發(fā)現(xiàn)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而對(duì)照組正常。Kamiyama[9]比較了5只房顫兔子與健康兔子，發(fā)現(xiàn)房顫兔子左房?jī)?nèi)皮細(xì)胞ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子)及P選擇素染色陽(yáng)性，并發(fā)生了明顯白細(xì)胞聚集現(xiàn)象。以上的臨床報(bào)道以及基礎(chǔ)研究都說明了炎癥與心房顫動(dòng)的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。其可能的機(jī)制即當(dāng)心房肌組織發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，局部心房組織產(chǎn)生炎癥因子并結(jié)合補(bǔ)體遂即激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并使局部炎癥反應(yīng)放大，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及瘢痕形成，這一系列的變化使得心肌細(xì)胞的電生理發(fā)生改變，并導(dǎo)致心房肌的不均一性和各向異性增加及傳導(dǎo)速度減緩，促成局部微折返的形成，最終引起房顫的發(fā)生。另外，房顫患者炎癥可致氧化應(yīng)激，損傷線粒體DNA，導(dǎo)致線粒體功能喪失，終可引起心房結(jié)構(gòu)重塑并使得房顫得以持續(xù)。

HDL-C主要是肝臟合成的，由50%的蛋白、30%的磷脂、25%的膽固醇(其中70%為膽固醇酯)、5%的甘油三酯組成。HDL-C是顆粒大小、組成及功能極不均一的一組脂蛋白，正常情況下HDL-C具有多種生理功能，包括：介導(dǎo)逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化、抗血栓、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)等。高密度脂蛋白已被公認(rèn)為人體內(nèi)重要的心血管保護(hù)因子，皆因其可以抑制LDL-C的氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮完整；抑制炎癥因子的釋放，抗心臟重塑；故而血漿高密度脂蛋白膽固醇水平降低可能將會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，但僅證實(shí)了HDL-C水平降低是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不過Annoura等[1]卻發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低會(huì)亦增加心房易損并導(dǎo)致房顫的發(fā)生和持續(xù)。

本研究結(jié)果顯示：陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平亦明顯低于陣發(fā)性房顫組(P＜0.01)。而非陣發(fā)性房顫組中LAD＞35 mm亞組患者的血漿HDL-C水平明顯低于LAD≤35 mm亞組(P＜0.01)。且HDL-C濃度與LAD大小成負(fù)相關(guān)(r=-0.79，P＜0.01)，結(jié)果與Annoura等[1]的報(bào)道一致。其可能的解釋是HDL-C水平降低使膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程受損，同時(shí)抗炎、抗脂質(zhì)氧化修飾、改善血管內(nèi)皮功能、防止血栓形成等保護(hù)作用亦受到抑制[10-11]。HDL-C作為人體內(nèi)最重要的抗炎及抗氧化的物質(zhì)之一，一旦其水平降低必然會(huì)使得其自身抗炎及抗氧化作用減弱從而會(huì)易化炎癥的發(fā)生，而炎癥的發(fā)生本身反過來又可促使脂質(zhì)的沉積或代謝的異常，大量抑制脂蛋白酯酶活性，從而使HDL-C水平進(jìn)一步降低[12]。最終正如本研究結(jié)果所示：HDL-C水平越低，左房?jī)?nèi)徑就越大，如此形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致房顫遷延不愈。故而HDL-C水平高低有望成為預(yù)測(cè)房顫發(fā)生以及房顫嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因子。應(yīng)早期對(duì)HDL-C水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)并干預(yù)，以期提高房顫患者的轉(zhuǎn)歸。目前臨床上他汀類藥物的廣泛應(yīng)用已明顯降低了房顫的發(fā)生率和房顫患者的復(fù)發(fā)率，其可能的機(jī)制[13]：即通過升高HDL-C的水平；增強(qiáng)其抗炎抗氧化的效能從而抑制炎癥因子的釋放；并改善血管內(nèi)皮；逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)等。Jialal等[14]就報(bào)道了口服10 mg阿托伐他汀能使C-反應(yīng)蛋白(CRP)下降28%，而van Wissen等[15]同樣報(bào)道了80 mg阿托伐他汀能降低CRP水平達(dá)45%。可見升高血漿HDL-C的水平可以在一定程度上控制炎癥的發(fā)生，盡而減少房顫復(fù)發(fā)。

綜上所述，HDL-C水平降低與房顫的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，早期檢測(cè)血漿HDL-C水平對(duì)于房顫的預(yù)防至關(guān)重要。而升高血漿HDL-C的水平抑制炎癥反應(yīng)最終控制房顫發(fā)作亦是關(guān)鍵所在，然而本研究的樣本量較小，尚需通過擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行更深入細(xì)致的研究，以期為早期篩查房顫的高危患者提供依據(jù)，最終為降低房顫的發(fā)生率及阻斷房顫的發(fā)展提供更為可行性的方案。

[1]Annoura M,Ogawa M,Kumagai K,et al.Cholesterol paradox in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Cardiology,1999,92：21-27.

[2]Engelmann MD,Svendsen JH.Inflammation in the genesis and per-petuation of atrial fibrillation[J].European Heart Journal,2005,26：2083-2092.

[3]Bruins P,Velthuis H,Yazdanbakhsh AP,et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation,1997,96：3542-3548.

[4]Marin F,Corral J,Roldan V,et al.Factor XIII Val34Leu polymorphism modulates the proothrombotic and inflammatory state associated with atrial fibrillation[J].J Mol Cell Cardio,2004,37(3)：699-704.

[5]TveitA,Seljeflot I,Grundvoid I,et al.Effect of candesartanand various inflammatory markers on maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion for atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,99(11)：1544-1548.

[6]Acevedo M,Cohalan RL,Perez L,et al.C-reactive protein in at-rial fibrillation：evidence for the presence of inflammation in the genesis and perpetuation of the arrhythmis[J].Am Coll Cardiol,2003,41：1089.

[7]Watanabe T,Takeisbi Y,Hlrono O,et al.C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Heart Vessels,2005,20(2)：45-49.

[8]Verheule S,Wilson E,Everett IV,et al.Alterations in atrial electrophysiology and tissue structure in a canine model of chronic atrial dilatation due to mitral regurgitation[J].Circulation,2003,107：2615-2622.

[9]Kamiyama N.Expression of cell adhesion molecules and the appearance of adherent leukocytes on the left atrial endothelium with atrial fibrilla-tion：rabbit experimental model[J].Jpn Circ J,1998,62：837-843.

[10]Oda MN,Bielicki JK,Ho TT,et al.Paraoxonase 1 overexpression in mice and its effect on high-density lipopmteins[J].Bioche Biophys Reseommun,2002,290(3)：921-927.

[11]Ren S,Shen GX.Impact of antioxidants and HDL onglycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endote-liall cells[J].Aterioseler Thromb Vase Biol,2000,20：1688-1693.

[12]Ansell BJ,Watson KE,Weiss RE,et a1.hs-CRP and HDL effects of statins trial(CHEST);Rapid effect of statin therapy on c-reactive protein and high-density lipoprotein levels：A clinical investigation[J].Heart Dis,2003,5(1)：2-7.

[13]Kostapanos M,Liberopoulos E,Goudevenos J,et al.Do statins have anantiarrhythmic activity?[J].Cardiovascular Research,2007,75：10-20.

[14]Jialal I,Stein D,Balis D,et al.Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels[J].Circulation,2001,103：1933-1935.

[15]van Wissen S,Trip MD,Smilde TJ,et al.Differential hs-CRP reduction in patients with familial hypercholes-terolemia treated with aggressive or conventional statin therapy[J].Atherosclerosis,2002,165：361-366.