經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)圍手術(shù)期氯吡格雷藥物利用評價(jià)

杜德才 ，張蕾，2，馮曉俊 ，沈愛宗 ，2

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）目前已成為治療冠心病最行之有效的手段之一［1］。為預(yù)防PCI操作所形成支架內(nèi)血栓，圍手術(shù)期抗栓治療在臨床實(shí)踐中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，其是減少PCI后血栓事件、抑制局部血栓形成的有效手段。

氯吡格雷為噻吩并吡啶類血小板聚集抑制藥，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，通過直接抑制ADP與其受體結(jié)合并繼之抑制ADP介導(dǎo)的血小板Ⅱb/Ⅲa受體的激活而起作用。本品還可通過阻斷活化血小板釋放的ADP引起的血小板激活而進(jìn)一步抑制血小板聚集，但不抑制磷酸二酯酶活性。與阿司匹林聯(lián)合可用于PCI術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)血栓形成［2］。

了解醫(yī)院心內(nèi)科PCI圍手術(shù)期氯吡格雷臨床使用情況，本文根據(jù)臨床治療指南、藥典和藥品說明書等制定相應(yīng)的合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對氯吡格雷臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行評價(jià)，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集查閱國內(nèi)外有關(guān)氯吡格雷文獻(xiàn)資料，參考《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［3］和《冠心病合理用藥指南（第2版）》［4］、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015年版）［2］、氯吡格雷藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（第17版）［5］等。

收集中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科2017年3月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的出院病人病歷118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行PCI術(shù)住院病人；（2）圍手術(shù)期應(yīng)用氯吡格雷；（3）病人基本信息記錄齊全；（4）用藥時(shí)間和療程、用法與用量標(biāo)準(zhǔn)清楚；（5）病人病程記錄較完整。如遇有病人基本信息、用藥信息不完整或無法評價(jià)的病例予以剔除。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1制定物利用評價(jià)（DUE）標(biāo)準(zhǔn) 以《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》為基礎(chǔ)，參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2015年版）、氯吡格雷藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（第17版）等資料，結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況，制定氯吡格雷DUE標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)包括：適應(yīng)證、藥物選擇、用法用量、療程、聯(lián)合用藥和藥品更換等。適應(yīng)證參照氯吡格雷藥品說明書【適應(yīng)證】項(xiàng)判斷合理性。依據(jù)相關(guān)指南推薦判斷藥物選擇合理性；糖尿病和慢性腎功能不全病人等優(yōu)先推薦替格瑞洛，未說明使用氯吡格雷的原因判定不合理。用法用量規(guī)定術(shù)前給予負(fù)荷量300～600 mg，術(shù)后75 mg，每天1次，口服，判定合理。圍手術(shù)期用藥療程判定為合理，無故停藥判定療程不合理。聯(lián)合用藥規(guī)定聯(lián)合使用阿司匹林0.1 g，每天1次，口服判定為合理。無故更換藥品、應(yīng)更換未更換藥品和更換不及時(shí)均判定為不合理。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)征詢臨床藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜乙庖姾笳{(diào)整修改，最終確定其科學(xué)性、合理性和可操作性。

1.2.2設(shè)計(jì)調(diào)查表 結(jié)合氯吡格雷DUE標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)調(diào)查表，主要內(nèi)容包括：病人基本信息、臨床診斷、手術(shù)時(shí)間、氯吡格雷藥物基因檢測結(jié)果、藥物用法用量、聯(lián)合用藥、藥品更換、治療期間肝腎功能等指標(biāo)、不良反應(yīng)情況、治療結(jié)果等項(xiàng)目。

1.3 數(shù)據(jù)采集和統(tǒng)計(jì)分析采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院嘉和電子病歷系統(tǒng)設(shè)置相關(guān)條件進(jìn)行檢索，再使用東華數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)閱讀病歷信息，如病程記錄、電子醫(yī)囑，檢驗(yàn)報(bào)告等，填寫調(diào)查表并利用DUE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合理性評判，相關(guān)數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況男性病人82例，女性病人36例。不同性別病人的體質(zhì)量、年齡和住院天數(shù)見表1。男女年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.008）；男女住院天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.903）。

表1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)圍手術(shù)期使用氯吡格雷病人118例不同性別病人一般資料比較

2.2 疾病診斷情況117例病人診斷為冠心?。徊∪撕喜⒓膊≥^多，具體疾病診斷見表2和表3。

表2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)圍手術(shù)期使用氯吡格雷病人118例疾病診斷

表3 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)圍手術(shù)期使用氯吡格雷病人118例合并疾病診斷情況

2.3 氯吡格雷基因檢測情況118例病人中有43例進(jìn)行了CYP2C19基因型檢測，占36.4%。22例為用藥前檢測，占51.2%；21例為用藥后檢測，占48.8%。具體基因型和代謝型見表4。其中有5例病人基因型檢測為慢代謝型。

2.4 DUE標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果

2.4.1藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和治療結(jié)果 118例病人治療期間均為未觀察到出血、血栓形成和其他藥物不良反應(yīng)。治療后均癥狀好轉(zhuǎn)出院。

表4 氯吡格雷基因檢測情況

2.4.2合理性評價(jià)結(jié)果 PCI術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量均為300 mg即刻口服。術(shù)后維持量均為75 mg口服，每天1次，均與阿司匹林腸溶片0.1 g口服，每天1次，聯(lián)合使用。其中38例評判為合理，占32.2%；80例評判為不合理，占67.8%，不合理主要原因是：用法用量、藥物選擇和藥品更換，其中最為突出的原因是60例病人術(shù)前未給予氯吡格雷負(fù)荷量，占50.8%。具體情況分析見5。

表5 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)圍手術(shù)期使用氯吡格雷病人118例用藥不合理情況分析

3 討論

3.1 術(shù)前未給予負(fù)荷量統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，有60例（50.8%）病人術(shù)前未給予氯吡格雷負(fù)荷量。《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015版）》氯吡格雷【用法用量】（4）：冠狀動(dòng)脈介入治療病人先口服負(fù)荷量300～600 mg?！豆谛牟『侠碛盟幹改希ǖ?版）》：在首次或再次PCI之前或當(dāng)時(shí)應(yīng)盡快服用氯吡格雷初始負(fù)荷量300 mg（擬直接PCI者最好服用600 mg）?！吨袊?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》推薦已知冠狀動(dòng)脈病變且決定行擇期PCI的病人，術(shù)前6 h以上PCI，給予氯吡格雷300～600 mg，術(shù)前2～6 h給予氯吡格雷600 mg（I，A）。藥品說明書規(guī)定：非ST段抬高急性冠脈綜合征病人（包括PCI術(shù)后置入支架的病人），應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300 mg開始。術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量的重要性和必要性，已經(jīng)是國內(nèi)外達(dá)成的廣泛共識，國外的多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)也給予充分證實(shí)［6-7］。因此，應(yīng)及時(shí)糾正存在的不合理用藥行為，保障病人安全有效用藥。

3.2 藥物選擇不合理26例糖尿病病人PCI圍手術(shù)期使用氯吡格雷且未給出不使用替格瑞洛原因的病例判定藥物選擇不合理。糖尿病是冠心病發(fā)病的高危因素。糖尿病不僅增加介入操作的難度和復(fù)雜性，而且也增加冠狀動(dòng)脈夾層、穿孔、無復(fù)流或慢血流、出血、造影劑腎損傷、支架內(nèi)血栓和再狹窄的發(fā)生率，是預(yù)測冠心病介入并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。國外研究報(bào)道，糖尿病病人替格瑞洛抗血小板臨床療效明顯優(yōu)于氯吡格雷［8］。國內(nèi)相關(guān)Meta分析結(jié)果顯示，替格瑞洛組的主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組［9］?！吨袊?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》推薦：對糖尿病病人，抗血小板治療首選替格瑞洛。

3.3 基因檢測不普及和結(jié)果未予重視CYP2C19

多態(tài)性是響應(yīng)氯吡格雷的血小板反應(yīng)性的主要決定因素。相關(guān)研究證實(shí)CYP2C19*2和CYP2C19*17基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈介入治療后病人氯吡格雷反應(yīng)性存在關(guān)聯(lián)［10］。臨床藥物基因組學(xué)應(yīng)用聯(lián)盟（CPIC）建議：CYP2C19代謝型為慢代謝型，考慮換用其他藥物，如替格瑞洛等代替氯吡格雷，推薦級別為強(qiáng)級［11］。美國FDA黑框警示：在急性冠狀動(dòng)脈綜合征或PCI術(shù)后，接受本品（氯吡格雷）推薦劑量的代謝不佳病人與CYP2C19功能正常者相比表現(xiàn)出較高的心血管事件發(fā)生率；現(xiàn)已有測試，CYP2C19基因型的試劑可用于幫助確定治療策略；對于確定為CYP2C19代謝不佳病人可考慮替代治療或其他治療策略。美國心血管病學(xué)院基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）隨后發(fā)表聲明，推薦處方本品時(shí)須常規(guī)檢測基因型或血小板功能［5］?！吨袊?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》推薦：對于CYP2C19慢代謝型的病人，或血小板功能檢測提示有殘余高反應(yīng)者，如無出血高危因素，首選替格瑞洛［12］。

綜上所述，本研究通過建立藥物利用評價(jià)（DUE）標(biāo)準(zhǔn)對PCI術(shù)病人圍手術(shù)期氯吡格雷使用情況進(jìn)行合理性評價(jià)，發(fā)現(xiàn)存在的主要問題是術(shù)前未給予負(fù)荷量、藥物選擇不盡合理和基因檢測不普及、結(jié)果未予重視，為臨床有針對性進(jìn)行改進(jìn)、提升合理用藥水平提供參考依據(jù)，保障病人用藥安全。