利妥昔單抗治療嬰兒難治性自身免疫性溶血性貧血5例

毛彥娜

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系體內B淋巴細胞免疫調節紊亂，產生自身抗體和（或）補體，并結合于紅細胞膜上，致紅細胞破壞加速而引起的一組溶血性難治性貧血。AIHA癥狀重，病程遷延，病死率高，治療目標是迅速控制溶血［1-3］。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，與CD20+細胞結合后通過抗體依賴的細胞毒作用、補體激活及凋亡途徑導致細胞死亡［4-5］。利妥昔單抗治療成人原發免疫性血小板減少癥（ITP）、AIHA及Evans綜合征安全有效，但利妥昔單抗在嬰兒患者應用少，國內外報道少見［6-7］；其在嬰兒患者中的最適劑量、有效性及安全性尚不明確。筆者用利妥昔單抗治療了5例激素及丙球治療無效的難治性AIHA病兒，并觀察治療療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州兒童醫院2015年10月至2016年12月收治的5例AIHA病兒。年齡范圍為3～11月（中位年齡7月），其中男4例，女1例。AIHA病兒均經激素及丙種球蛋白治療無效。所有病兒治療前均經其監護人知情同意并簽署同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法利妥昔單抗（美羅華，上海羅氏制藥有限公司，生產批號2015）：375 mg/m2，1次/周，共4次。為防止過敏反應的發生，應用利妥昔單抗時另一靜脈通路予以甲沷尼龍，2 mg/kg，先于利妥昔單抗30 min并與利妥昔單抗同步應用。利妥昔單抗用后1天予以丙種球白5.0 g治療，1次/周，共4次。4次利妥昔單抗應用后，口服強的松1 mg·kg-1·d-1，每周復查血常規逐漸減量，并予以丙種球蛋白5.0克/次/月，共4次。

1.3 療效評估5例病兒均定期監測血細胞及網織紅細胞變化、定期復查Coomb’s試驗及淋巴細胞亞群。隨訪時間為疾病開始治療至治療后12個月。療效標準：完全緩解（CR）是指臨床癥狀完全消失，血紅蛋白、膽紅素正常。

2 結果

5例病兒應用利妥昔單抗治療后均有效，其中4例隨訪至第12個月均獲持續完全緩解（CCR），1例于治療后第16周因嚴重的肺部感染治療無效死亡（此例病兒治療期間行基因測序提示有免疫缺陷）。應用利妥昔單抗治療的起效時間范圍為5～10周，中位時間7周。3例病兒Coomb’s試驗于治療12周時轉陰，另1例隨訪至16周時轉陰，1例因死亡未繼續監測。淋巴細胞亞群中的B淋巴細胞數均于治療1周后降至0，2例隨訪至6月時恢復至5%左右，4例至9月時均恢復正常，1例因死亡無法持續隨訪。

5例病兒對利妥昔單抗耐受較好，1例病兒于第1次應用30 min左右出現發熱予以口服退熱藥后降至正常，5例病兒均未出現惡心、嘔吐及皮疹情況。5例病兒的初始治療時情況及治療效果見表1。

表1 自身免疫性溶血性貧血病兒5例初始治療時情況及治療效果

3 討論

AIHA可發生于任何年齡，嬰兒期發病率低，常急性起病，臨床表現為重度貧血，可伴有寒戰、高熱、嘔吐和腹瀉，嚴重時出現休克、昏迷。既往報道兒童繼發性AIHA多于原發性AIHA［8］，因此本文5例病兒均行基因測序除外先天性溶血性疾病及免疫缺陷病，結果提示1例病兒行基因測序提示有免疫缺陷病。糖皮質激素及丙種球蛋白是治療AIHA的首選一線藥物，AIHA對糖皮質激素及丙種球蛋白的總體有效率為80%左右［9-10］，但仍有部分病兒對一線藥物治療無效或依賴較大劑量糖皮質激素，或需要長期免疫抑制治療，治療相關不良反應多。

利妥昔單抗是一種嵌合的抗CD20單克隆抗體，能直接與B淋巴細胞膜表面CD20結合，抑制B細胞增殖及誘導其凋亡，從而清除B細胞，抑制自身免疫抗體的形成。另一方面，利妥昔單抗-IgG分子與B淋巴細胞形成的免疫復合物減少效應細胞對紅細胞的破壞。本文5例病兒應用利妥昔單抗治療1周后均出現B淋巴細胞數目的下降，2例病兒于用藥后6月開始回升，4例隨訪至9月時均可恢復。為預防因B淋巴細胞降低引起嚴重感染，此5例病兒均予以小劑量丙種球蛋白減少感染的發生率。本組資料結果顯示5例病兒均治療有效，即臨床癥狀消失、血紅蛋白于90 g/L以上、膽紅素及網織紅細胞下降至正常，4例持續完全緩解，1例死亡（因免疫缺陷合并嚴重肺部感染）；未見皮疹、惡心、嘔吐及嚴重的過敏癥狀，提示利妥昔單抗治療耐受良好。

綜上所述，利妥昔單抗初步嘗試用于治療嬰兒難治性AIHA是安全有效的，可作為一種新的治療方式。治療過程中注意預防急性輸注反應，治療后注意監測血常規、淋巴細胞亞群及血清免疫球蛋白定量的恢復情況。在B淋巴細胞數于治療6個月恢復后，溶血是否再次復發、是否需要繼續維持治療、維持治療時間、遠期療效及安全性仍需進一步研究。