聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防惡性腫瘤化療Ⅳ度骨髓抑制27例

蔡智慧，李卉，東麗，薛麗英，田肖芳，姚遠，杜家樂

惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康。化療是惡性腫瘤治療的重要手段之一，可以延長病人的生存期改善病人的生活質量，但是化療毒副反應也需要引起醫護人員的足夠的重視，包括骨髓抑制，尤其是Ⅳ度骨髓抑制易合并感染甚至威脅著病人的生命，而且影響病人的治療周期正常進行，也增加病人及醫護人員的擔憂。所以，生白細胞治療在骨髓抑制中必不可少。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是一種長效的重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF），本研究旨在證實化療后使用1次此藥預防白細胞及中性粒細胞減少，并分析PEG-rhG-CSF注射液預防既往化療后出現骨髓抑制的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年7月內蒙古自治區人民醫院收治的化療出現Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例，采用隨機數字表法分為觀察組27例與對照組25例。觀察組男12例，女15例，年齡（57.9±9.1）歲；對照組男9例，女16例，年齡（53.8±10.3）歲。兩組納入標準基本相同：經病理組織學和細胞學確診的惡性腫瘤病人、已接受化療并出現過Ⅳ度骨髓抑制、年齡范圍為為18～70歲、骨髓功能正常、血常規、心、肝、腎功能無明顯異常，簽署知情同意書，自愿參與本研究。主要排除標準包括：ECOG評分＞2分，未控制的感染、骨髓轉移、接受過造血干細胞移植或器官移植，對本研究所用藥物有過敏史者，智力或精神障礙者。兩組年齡、性別、實驗室檢測等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），存在可比性。見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 化療出現Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對照組一般資料比較

1.2 治療方法根據病人的不同病種，給以4種常用化療方案之一。這4個方案為PC（紫杉醇/卡鉑）方案、AC（多柔比星或表柔比星或吡柔比星/環磷酰胺）方案、PA（紫杉醇/多柔比星或表柔比星或吡柔比星）方案和依托泊苷/卡鉑方案，兩組均在前一周期化療出現Ⅳ度骨髓抑制，觀察組在第二周期化療后48 h給予PEG-rhG-CSF（齊魯制藥有限公司，生產批號S20150013）100μg/kg皮下注射1次；對照組在第二周期化療后48 h給予rhG-CSF（北京四環生物制藥有限公司，生產批號S20020051）首次注射，5 μg·kg-1·d-1，直至外周血中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）降至最低點后，連續2次ANC≥5.0×109/L或1次ANC≥10.0×109/L。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；不良反應、骨髓抑制發生率等計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PEG-rhG-CSF預防性使用后白細胞及中性粒細胞的動態變化觀察組使用PEG-rhG-CSF后第1天白細胞數值為（5.62±1.84）×109/L，第3天（14.78±9.57）×109/L，第5天（5.39±2.80）×109/L，第7天（5.44±3.57）×109/L，第10天（5.54±2.75）×109/L，第14天（7.09±2.65）×109/L，中性粒細胞數第1天（3.59±1.31）×109/L，第3天（12.59±9.10）×109/L，第5天（4.11±2.82）×109/L，第7天（3.38±3.21）×109/L，第10天（3.31±2.33）×109/L，第14天（4.95±2.43）×109/L，白細胞、中性粒細胞在第3天出現波峰，第7、10、14天未出現明顯的降低或持續下降。見圖1。

圖1 PEG-rhG-CSF預防性使用后白細胞及中性粒細胞的動態變化

2.2 兩組生白細胞治療后骨髓抑制發生率比較兩組均出現Ⅳ度粒細胞骨髓抑制1例，但差異無統計學意義，其他程度的骨髓抑制均差異無統計學意義（P＞0.05）。二者治療效果相似。見表2。

表2 化療出現Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對照組生白細胞治療后骨髓抑制發生率比較/例（%）

2.3 兩組生白細胞治療后不良事件發生率比較兩組心悸、發熱、乏力發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組腰背部疼痛及注射部位疼痛較對照組發生率更低，差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 化療出現Ⅳ度骨抑制的惡性腫瘤病人52例觀察組與對照組生白細胞治療后發生不良事件發生率比較/例（%）

3 討論

人們普遍認為，使用骨髓生長因子，主要包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF），可以緩解化療引起的骨髓抑制，促進骨髓功能的恢復［1］。rhG-CSF是一種可選擇性作用于粒系造血祖細胞的藥物，能促進其增殖與分化，起到預防化療所致中性粒細胞減少的作用，減少骨髓抑制的發生［2］。PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞受體介導的清除來去除，在每次化療后有助于骨髓的重建，與G-CSF相比，PEG-rhGCSF減少了注射頻次［3-5］，病人可以順利完成整個化療周期，治療期間省去更多注射次數，醫護人員的工作量也明顯地減輕，正如本研究表2中提示病人使用生白治療后第3天白細胞、中性粒細胞均出現一個最高值而且高于正常水平，在臨床治療中可以根據其峰值減少不必要的抽血化驗，減少病人往返醫院次數及費用，同時讓醫生放心的使用此藥物，此后進一步擴大樣本量，相信可以獲得更多更精確的數據，指導臨床合理使用預防性生白治療。

與短效G-CSF相比，長效PEG-rhG-CSF預防治療骨髓抑制效果明顯，而且在不良反應的發生率、便利性和病人生活質量上都有一定的優勢。有報道顯示雖然從發燒、衰弱、骨骼疼痛、關節疼痛和肌肉疼痛的發生率來看，PEG-rhG-CSF與短效G-CSF是相等的，但PEG-rhG-CSF可以顯著降低粒缺引起的感染或其他并發癥的發病率［6］。傳統rhG-CSF主要通過腎小球進行濾過清除，而PEG rhG-CSF聚乙二醇化的結構在體內具清除率降低，增加血漿半衰期和持續的生物活性，在更長的時間內增加ANCs時間［7-8］，本臨床觀察同樣發現它的使用未見明顯白細胞及中性粒細胞的減少。表2中，雖然未發現兩者在預防骨髓抑制中差異有統計學意義，可能因為樣本量較少及rhG-CSF的臨床使用個體化治療不同，但證實兩者在預防骨髓抑制是有明顯療效的。rhG-CSF是一種有效的預防和治療化療引起的中性粒細胞減少的方法，也可改善病人的生活質量［9-11］。但有學者認為［12］，rhG-CSF血清半衰期短，需要連續多日給藥，不僅導致治療不便，也增加病人痛苦。本研究自化療周期第3天開始給予rhG-CSF，國外的研究也采取化療后早期給予rhG-CSF的方式。但這樣的rhG-CSF規范使用方法，在臨床實踐中往往難以實現，究其原因包括醫護人員的意愿、病人依從性、非工作時間用藥不便等。實際臨床應用時，rhGCSF的使用天數往往更短，而國外的多項研究顯示其用藥持續時間過短會在一定程度上影響預防效果。當然在惡性腫瘤治療中放療和化療都是導致骨髓抑制主要原因，有研究發現骨髓抑制程度與胸骨受量明顯，胸骨受量Dmean＜5 000 cGy組發生嚴重骨髓抑制比例較胸骨受量Dmean≥5 000 cGy組低，差異有統計學意義（P＜0.05）［13］，臨床治療中根據放化療后白細胞及中性粒細胞減少的不同程度給予相應的治療，同時需要關注藥物的不良反應。本研究觀察中病人未見嚴重骨痛發生，發生骨痛者口服非甾體類藥物后均可緩解。表3中，骨痛及注射部位疼痛差異有統計學意義，也有研究表明，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的不良反應均較輕，以骨痛較為常見［2］，PEG-rhG-CSF 的骨痛發生率為 25%～38%，其中嚴重骨痛發生率為1%～7%［14-15］。

總結本研究，兩組在既往出現Ⅳ度骨髓抑制，使用生白治療后均未減少化療劑量，而且打消病人擔心減量影響療效的顧慮，保證病人順利完成化療。當然，在使用常規生白治療中需要結合病人意愿及依從性，充分溝通成功完成整個診療計劃。但后續的化療周期仍需密切關注骨髓抑制的動態變化，也可以回顧分析不同時段，比如化療后24、36、48 h后白細胞及中性粒細胞的變化情況，得出更適合的給藥時間，擴大樣本量甚至開展多中心臨床研究，科學合理總結臨床數據及經驗，為病人的生活質量保駕護航。