熄風通絡頭痛片中冰片包合工藝考察

楊宇敏，江 桐，朱志杰*

（通化金馬藥業集團股份有限公司·吉林 通化·134003）

熄風通絡頭痛片 （國家藥品標準：WS3-659(Z-122)-2005(Z)）由川芎、丹參、天麻、制附子、冰片、人工牛黃等十一味藥材組成，以平肝熄風，佐以活絡化瘀為立法。臨床實踐中證實我公司生產的熄風通絡頭痛片是目前治療頭痛、偏頭痛療效比較確切的藥物，具有廣闊的市場前景。

冰片：別名龍腦，主要成分為龍腦香的樹脂和揮發油中取得的結晶，是接近純粹的右旋龍腦。合成冰片主要含龍腦。冰片為無色透明或白色半透明的片狀松脆結晶；具揮發性，易升華，點燃發生濃煙，并有帶光的火焰。 在乙醇、氯仿、汽油或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。

由于冰片極易升華，因此產品制備工藝中對冰片采用了β-環糊精包合技術，但β-環糊精用量、包合過程中的技術參數等尚不明確，我們依據冰片藥材質量標準將龍腦（C10H18O）作為含量測定的指標性成分，在不改變原工藝和質量標準的情況下，進行了工藝的篩選。

1 龍腦（C10H18O）的含量測定

1.1 儀器

Agilent 7820A；低噪音空氣泵：GA-2000A；高純氫發生器：GH-300；氫火焰檢測器；AgilentG4513A自動進樣器；

色譜柱：MD0161 PEG-20M（交聯）(30m×0.32mm×0.5μm)；

固定相：聚乙二醇20000（PEG-20M），涂布濃度10%；

柱溫：140℃；

流速：2.0ml/min；

進樣量：1μL；

分流比：2:1。

1.2 對照品

龍腦對照品，批號：110881-201709，純度為99.6%，中國食品藥品鑒定研究院；β-環糊精，批號：20170503，孟州市華興生物化工有限責任公司；冰片，批號：20171204；龍腦含量：62.8%；福建青松股份有限公司。

1.3 標準曲線制備

取龍腦對照品 9.99、4.01、1.99、2.48、2.5mg精密稱定，分別置 2、2、2、5、10ml容量瓶中。 用乙酸乙酯溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。龍腦對照品溶液分別自動進樣1μl，測得龍腦的峰面積，以濃度X與色譜峰面積Y做標準曲線，得回歸方程，結果見下表。

表明龍腦在濃度為0.250～4.995mg/ml范圍內線性關系良好。

1.4 供試品溶液的制備

取本品細粉1.5g，精密稱定，置250ml分液漏斗中，加水125ml使溶解，濾過，取續濾液10ml，加乙酸乙酯5ml振搖萃取5次，合并乙酸乙酯萃取液至25ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得。

1.5 測定法

分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各1μl,注入氣相色譜儀，測定，即得。

2 β-環糊精同冰片比例、加水量、包合溫度考察

β-環糊精同冰片比例、加水量、包合溫度是影響包合率的主要因素，因此對此進行L9（34）正交實驗優化，按冰片包合率，取最優結果對其“包合條件”因素再進行考察,詳見表1。

表1 因素水平表

實驗方法：取冰片450g在室溫條件下，用乙醇溶解成飽和溶液，平均分成9份。按表1邊攪拌邊滴加于，不同加水量（因素B）、不同溫度（因素C）條件下溶解的不同比例（因素A）的β-環糊精（包合物）溶液中。滴加結束后，停止攪拌，將包合物放入冰箱（4℃），靜置12～24h，過濾，濾渣放入真空干燥箱內（35℃），干燥。 結果見表2、表3。

表2 正交實驗表及結果

表3 方差分析表

3 結果分析

直觀分析結果表明，各因素極差值的高低影響冰片包合率大小順序為A＞B＞C，即冰片同包合物（β-環糊精）比例（因素A）為主要影響因素，而加水量（因素B）包合溫度（因素C）為次要影響因素。從各因素三個水平看，在藥冰片同包合物（β-環糊精）比例（因素A）中，各水平順序為 K2＞ K3＞K1，說明：采用 1：1 的比例為最佳；加水量（因素B）各水平大小順序為K2＞K1＞K3，以K2水平為最佳，故加水量定為10倍量；包合溫度（因素C）各水平之間大小順序為K1＞K2＞K3，以K1最佳，故選擇包合溫度為40℃。方差分析結果表明：冰片同包合物（β-環糊精）的比例對包合率有顯著影響，而加水量（因素B）和包合溫度（因素C）影響均不顯著。

根據以上分析結果，得出最佳包合工藝為A2B2C1，即冰片與包合物β-環糊精用量比例為1∶1，加10倍量水，包合溫度40℃。

根據實驗結果，進行了羥丙基β-環糊精包合對照實驗。羥丙基β-環糊精：批號：20170829；山東濱州智源生物科技有限公司。實驗結果表明羥丙基β-環糊精水溶解性優于β-環糊精，但低溫中有少量析出，采用了包合后溶液在40℃條件下，真空干燥。含量檢測結果：β-環糊精：372.48 mg/g；收率 79.10%；羥丙基 β-環糊精：370.56 mg/g；收率 78.23%。

3 討論

3.1 按冰片與包合物β-環糊精用量比例為1∶1，進行包合，控制加水量和包合溫度，可有效的控制冰片包合率和含量。

3.2 采用易溶于水的羥丙基β-環糊精進行包合，同β-環糊精包合物在冰片的包合率和含量上并無差別。