阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑對COPD患者BODE指數及血清NLRP3、NOD2影響

楊翰清 ，羅鳳鳴

（1.四川大學華西醫院全科醫學科，四川 成都 610041；2.重慶市長壽區人民醫院，重慶 404100；3.四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610041）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是嚴重影響老年人生活質量的疾病，臨床表現為氣流受限、病情遷延和反復發作。炎癥是導致COPD發生和惡化的主要原因之一[1]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）、核苷酸結合寡聚化結構域2（NOD2）是細胞內模式識別受體-NOD樣受體家族成員，前者通過感知氣道病原微生物啟動NLRP3炎性小體活化促炎蛋白酶[2]，后者通過激活核因子-κB啟動炎性反應[3]，二者共同促進下游炎性因子如白介素18、白介素1β分泌，加重肺功能惡化和COPD進展。目前，抑制炎癥反應、改善肺功能，控制病情已成為COPD治療的重要手段。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是穩定期COPD常用的初始治療方案，也是慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）推薦的治療藥物，能降低COPD穩定期轉變為急性加重期的頻率，聯合抗菌劑治療COPD療效確切[4]。本研究選擇由體質量指數、氣流阻塞嚴重程度、呼吸困難和運動耐力構成的多因素分級BODE指數、血清NLRP3、NOD2作為指標，觀察阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD的效果，現報道如下。

1 病例資料

1.1 基本資料

選擇我院于2016年6月至2017年6月收治的150例COPD穩定期患者作為研究對象。依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各75例，觀察組采用阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，對照組采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療。兩組性別、年齡、病程、肺功能[第一秒用力呼氣量（FEV1）]等基線資料差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

表1 兩組患者基本資料比較（n=75）

1.2 納入標準

①符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》（2017年版）中COPD診斷標準[5]；②年齡≥40歲；③未使用白三烯藥物治療；④沙丁胺醇支氣管擴張試驗顯陰性；⑤能配合進行肺功能檢查；⑥自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并氣胸、胸腔積液；②合并肺部纖維化、肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘等肺部疾病；③心力衰竭；④不能接受糖皮質激素治療；⑤合并高血壓或糖尿病；⑥對阿奇霉素過敏者；⑦腫瘤患者。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者入院后均進行常規治療，包括止咳、化痰、戒煙、吸氧和祛痰。對照組經口吸入布地奈德福莫特羅粉劑（商品名：信必可都寶，規格：160 μg/45 μg，廠家：阿斯利康，批號：374934）治療，每次1吸，每日2次。觀察組在布地奈德福莫特羅粉劑治療的基礎上，加服阿奇霉素片（商品名：希舒美，規格：0.25 g/片，廠家：輝瑞制藥，批號：169002），每日1次，每次1片。所有患者治療6個月。每周進行電話回訪，記錄患者用藥情況。

2.2 評價指標

治療前、治療3月和治療6月時，①采用科時邁肺功能測定儀（意大利）測定患者肺功能；②取空腹肘靜脈血，采用熒光定量PCR測定血清NLRP3 mRNA、NOD2 mRNA水平，具體測定法參照文獻[6]進行；③參照Celli等[7]方法測定BODE指數，分值為0～10分，分值越高，COPD病情越嚴重。

治療結束后，參照文獻[8]療效評價標準評估療效，分為顯效、有效和無效。顯效表現為治療后喘息、咳嗽、雙肺哮鳴音相關臨床癥狀消失，1年內無復發，上呼吸道感染次數顯著減少，肺功能顯著改善，不影響患者日常生活；有效表現為療后喘息、咳嗽、雙肺哮鳴音相關臨床癥狀消失，1年略有復發，上呼吸道感染次數輕微降低，肺功能微微改善，可進行一般日常活動；無效表現為未達到上述標準。計算總有效率=（顯效+有效）/總例數×100 %。

記錄治療期間不良反應發生情況。

2.3 數據統計學分析

本研究的數據分析采用spss19.0進行，計數資料以率表示，采用χ2檢驗比較，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗比較，不同時間點計量資料比較采用重復測量方差分析，統計結果以P＜0.05視為差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療效果比較

觀察組治療顯效38例，有效31例，無效6例，總有效率92.0 %；對照組治療顯效32例，有效28例，無效15例，總有效率80.0 %，兩組治療總有效率比較，觀察高于對照組，差異具有統計學意義（χ2=4.485，P=0.034）。

3.2 兩組治療不同時間點FEV1、BODE指數對比

結果見表2。經重復測量方差分析比較，組間、不同時間點、組間×不同時間點對FEV1、BODE指數的影響具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組不同時間點FEV1、BODE指數對比（n=75）

3.3 兩組治療不同時間點血清NLRP3、NOD2對比

結果見表3。經重復測量方差分析比較，組間、不同時間點、組間×不同時間點對NLRP3mRNA、NOD2 mRNA的影響具有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組不同時間點血清NLRP3、NOD2對比（n=75）

3.4 不良反應

兩組治療中午嚴重不良反應發生。觀察組出現3例頭痛，1例皮疹，1例心悸，不良反應率6.7%，對照組出現2例頭痛，3例皮疹，1例心悸，不良反應率8.0 %，兩組不良反應率差異無統計學意義（χ2=0.098，P=0.754）。

4 討論

隨著人口老齡化進程的加快，COPD發病率逐年增高。COPD是一種慢性全身性疾病，可預防或治療延緩肺功能惡化，從而改善患者生活質量。炎癥是COPD發病的中心環節，表現為支氣管和肺部炎癥，一旦炎癥反應加劇或反復，會損傷氣道導致肺纖維化和氣道重塑[9]。病原微生物是導致炎癥和氣道損傷的原因之一，也是COPD進展的危險因素[10]。因此，減緩炎癥反應、抑制病原微生物的增殖和生長，成為治療COPD的有效方法。

糖皮質激素（ICS）+β2受體激動劑（LABA）聯用是COPD診治指南推薦的首選治療方案[11]，本研究選擇的布地奈德福莫特羅粉劑為ICS/LABA類藥物，經口吸入直接到達肺部，與肺部受體結合，通過減少痰液中嗜酸性粒細胞減輕炎癥反應，增加肺表面活性蛋白B的量，從而抵抗炎癥和氧化應激，改善肺功能[12]。阿奇霉素是一種大環類酯抗生素，半衰期長、口服給藥方便，抗菌譜廣，活性強，能夠抑制氣道炎癥介質如白介素、腫瘤壞死因子α的表達降低氣道炎癥反應，提高血清白介素-4、白介素-10表達抑制過度炎癥反應，修復氣道異常細胞[13]。韓利[14]、金正瑞[15]等研究表明，阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉劑治療COPD療效確切，能夠改善COPD臨床癥狀和肺功能，減少急性加重次數。本研究觀察發現，觀察組治療有效率高于對照組，肺功能改善程度高于對照組，表明阿奇霉素與布地奈德福莫特羅粉劑協同抗炎，提高了COPD治療效果。BODE指數是評估COPD療效的有效方法，綜合了感覺、呼吸、運動能力和全身狀況等多維信息，對患者生活質量評估具有較好的敏感性和特異性[16]。本文中觀察組BODE指數顯著提高，且優于對照組，表明聯合用藥為患者帶來了呼吸困難、健康狀況和運動耐力方面的改善。

支氣管、肺部的病原菌及外源性物質與模式識別受體的相互作用，共同激活下游信號通路，促進炎癥因子分泌，激發炎癥和免疫應答，從而清除病原體和外源性物質的侵害。NLRP3和NOD2是模式識別受體的主要成員，前者被病原體激活后，形成NLRP3炎性小體，調節炎癥因子白介素18、白介素1β的分體，參與炎癥反應和COPD進展；后者與配體結合后激活絲裂原激活蛋白激酶和NF-KB信號通路，促進炎癥因子分泌，介導炎癥反應，且NF-KB通路激活可反饋性地促進NOD2mRNAd表達和促炎因子轉錄，加重炎癥反應[17]。NLRP3和NOD2與COPD肺部炎癥反應密切相關，宋珊等[6]研究發現二者與COPD患者肺功能呈負相關，降低NLRP3和NOD2表達能夠改善患者肺功能。本研究觀察發現，COPD患者經阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉劑治療后，血清NLRP3mRNA和NOD2mRNA表達降低，炎癥程度減弱，患者FEV1改善。分析認為，可能與阿奇霉素直接抑制病原菌微生物生長，阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉劑抑制炎癥反應，共同阻斷下游信號通路，協同減少炎癥有關。

總之，阿奇霉素聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD，通過降低血清NLRP3、NOD2表達，減輕炎癥反應，改善患者肺功能，從而提高BODE指數和治療效果。