102例注射用腦蛋白水解物不良反應分析

宋 濱，劉承啟，姜 華

（淄博市藥品不良反應監測中心，山東 淄博 255020）

注射用腦蛋白水解物為豬腦組織提分離、精制而得的無菌制劑，內含約16種游離氨基酸及少量肽。本品可透過血腦屏障進入神經細胞，以多種方式作用于中樞神經，調節和改善神經元的代謝，促進突觸的形成，誘導神經元的分化，保護神經細胞免受各種缺血和神經毒素的損害[1]。臨床主要用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶力減退及注意力集中障礙的癥狀改善[2]。本文對注射用腦蛋白水解物引起的102例藥品不良反應（ADR）報告進行統計和分析，了解其ADR發生特點，為指導臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

報告來源于2012～2016年淄博市藥品不良反應監測中心收集到的102例注射用腦蛋白水解物不良反應報告。

1.2 統計方法

采用回顧性研究方法，對患者年齡、性別、用法用量、ADR發生時間、累及系統-器官、嚴重的不良反應、ADR轉歸等進行了統計分析。

2 結果

2.1 年齡與性別分布

102 例報告中，男女比例為1.08:1，表明ADR發生率與性別關系不大。患者最小年齡29歲，最大年齡91歲，平均年齡65歲。從年齡段看，51～80歲患者占絕大多數，比例為78.43 %。結果見表1。

表1 ADR患者年齡與性別分布

2.2 用法用量情況

102 例報告中，用法均為靜脈滴注，每日一次。日劑量為60～180 mg共94例，日劑量低于60 mg共8例，日劑量為120 mg用藥時不良反應發生率最高。僅27例報告中上報溶媒信息，其中21例生理鹽水，6例葡萄糖注射液。結果見表2。

表2 ADR患者日劑量分布

2.3 ADR發生時間

102 例報告中，ADR主要發生在30 min以內，共55例，占53.92 %；30 min以上共16例，占15.69 %；發生時間不詳，共31例。結果見表3。

表3 ADR發生時間

2.4 ADR累及器官-系統及臨床表現

102 例報告共包含不良反應192例次，累及皮膚及其附件、呼吸系統、全身性損害、神經系統、消化系統等多個系統-器官。其中皮膚及其附件損害占比最大，為46.88 %。結果見表4。

表4 ADR累及器官-系統及臨床表現

2.5 嚴重ADR報告情況

102 例報告中，嚴重不良反應30例，占29.41 %。30例嚴重報告，男女比例為1.73:1，51～80歲患者占比高達80.00 %；日劑量為120 mg時不良反應發生率最高，其次為90 mg日劑量；ADR主要發生在30 min以內，共20例，占66.67 %；主要臨床表現為瘙癢、胸悶、皮疹、過敏樣反應、過敏性休克、呼吸困難等癥狀。

2.6 ADR轉歸

102 例報告中，ADR治療64例，未治療38例；29例好轉，73例治愈，無死亡病例，說明由注射用腦蛋白水解物引起的不良反應可控可治。

3 討論

3.1 中老年患者不良反應發生率高

102 例報告中，51～80歲患者占比達78.43 %，與注射用腦蛋白水解物的適用癥有關。注射用腦蛋白水解物臨床主要用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善的治療，而此類疾病多發生于老年人中，故本品使用頻率高，藥品不良反應發生率相應增高[1]。因此，中老年患者用藥時應注意用藥反應，一旦發現不良反應，應及時停藥，并給予對癥治療，防止不良反應惡化。

3.2 存在溶媒選擇不合理情況

該藥說明說中規定用法為靜脈滴注，每日一次；用量為60～180 mg，用250 ml生理鹽水稀釋。102例報告中，用法均符合要求；94例給藥劑量符合要求，8例給藥劑量低于規定量；6例報告未按要求選擇溶媒。葡萄糖注射液的pH值為3.2～6.5，為酸性溶液，而注射用腦蛋白水解物的《藥品檢驗報告書》中其酸堿度檢查要求溶劑pH值為6.5～7.5，故應選擇偏中性的0.9 %氯化鈉注射液。溶劑選擇不當，藥物的有效性及安全性難以保障[3]。醫師應嚴格按照藥品說明書規定的劑量、稀釋溶媒用藥，避免不合理用藥。同時還應控制好給藥速度，國家食品藥品監督管理總局已于2016年11月10日下發公告，對腦蛋白腦蛋白水解物注射劑（包括注射用腦蛋白水解物及腦蛋白水解物注射液）說明書進行修訂，要求增加“使用過程中應嚴格按照說明書中規定的用法用量緩慢滴注，建議用藥起始10 min內滴注速度不超過30滴/min”警示語[4]。

3.3 不良反應多為速發型

102 例報告中，不良反應最早為首次用藥2 min后，最遲為5 d后；其中，30 min以內出現不良反應的比例最高，達到53.92 %，說明注射用腦蛋白水解物引起的不良反應主要為速發型。因此，注射用腦蛋白水解物用藥后30 min內應密切關注患者異常情況，發現不良反應，應立即停藥并及時處理，防止不良反應發展而對患者造成嚴重損害[5-6]。

3.4 不良反應累及器官-系統臨床表現

102 例報告累及多個系統-器官，其中以皮膚及其附件損害、呼吸系統損害及全身性損害不良反應較多。皮膚及其附件損害臨床主要表現為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、皮膚紅腫、紅斑疹等癥狀；呼吸系統臨床主要表現為胸悶、呼吸困難、憋氣、咳嗽等癥狀；全身性損害主要表現為發熱、過敏樣反應、過敏性休克、寒戰等癥狀。因此，醫護人員應了解注射用腦蛋白水解物藥品說明書最新動態，熟悉不良反應發規律及必要護理知識，最大限度減少患者的身體傷害。

3.5 過敏性休克原因分析

102 例報告中，有3例患者發生過敏性休克，經地塞米松、腎上腺素等藥物治療后好轉或痊愈。文獻[7-11]還報道了4例患者使用注射用腦蛋白水解物后發生過敏性休克病例。引起過敏性休克的原因可能是：（1）由于本品為豬腦提取物，若在制備過程中水解物提取不完全，有微量蛋白質存在，這些成分有可能作為抗原或半抗原物質，進入體內刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，誘發變態反應[11]。（2）可能與患者體質有關，由于患者本身對本品中某種成份敏感所致，有文獻[12]報道，1例對豬肉過敏患者在使用本品后發生過敏性休克。（3）可能與溶劑選擇不當和靜滴速度有關，本品說明書規定只能用生理鹽水稀釋，而且最新版藥品說明書中警示語提示，在使用本品時應緩慢靜滴，用藥起始10 min內滴注速度不超過30滴/min。

3.6 不良反應的預防與處理

鑒于注射用腦蛋白水解物存在的以上不良反應，醫護人員在使用本品前應仔細詢問患者用藥史和過敏史，對本品有過敏史的患者禁用，對過敏體質患者及有食物或藥物過敏史的患者慎用本品[13]。充分掌握該藥適用癥，嚴格按照藥品說明書規定選擇溶媒，并控制好滴注速度，避免不合理用藥。加強用藥后監測，尤其是用藥后30 min內，密切注意患者的用藥反應，出現異常情況及時停藥，并采取對癥治療，防止過敏性休克等嚴重不良反應的發生。