終止替諾福韋治療后慢性乙型肝炎患者的復發率及其預測因素

潘承恩 孟現民 姚曉英

HBV感染是世界性的公共健康問題，有效抑制消除病毒是治療HBV感染的治療原則[1]。核苷(酸)類似物(NA)和干擾素是目前國際公認的有效抗HBV藥物，具有快速抑制病毒復制的特點，對于部分適用的患者可能達到臨床痊愈[2]。恩替卡韋和替諾福韋(TDF)是首選的一線NA，多數患者需要長期治療，停藥后易出現病毒學復發。有研究顯示，血清HBsAg水平是預測停止口服藥物后HBV復發的有效指標[3]。本研究以2015年1月至2017年6月接受TDF治療的慢性乙型肝炎患者作為研究對象，探討TDF停藥后HBV的復發率及可能的預測因素。

資料與方法

一、 病例來源和納入排除標準

選擇2015年1月至2017年6月上海市公共衛生臨床中心收治的慢性乙型肝炎患者197例，男146例，女51例，年齡23～71歲，平均年齡(48.7±15.7)歲。納入標準：①符合《病毒性肝炎防治方案》[4]和2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中慢性乙型肝炎的診斷標準；②年齡>18歲，性別不限；③患者接受口服TDF治療，符合TDF停藥條件；④患者依從性良好，同意加入本研究并簽署知情同意書。排除標準：①自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、丙型肝炎、D型肝炎、甲型肝炎、HIV陽性者；②治療過程中發生失代償性肝硬化、肝癌或接受免疫抑制劑治療者；③精神疾病或認知功能障礙者；④擬納入或已納入其他臨床研究者。

二、研究方法

TDF停藥標準：參照亞太肝臟研究協會(APASL)2012年建議的抗病毒藥物停藥標準，即HBeAg陽性患者發生HBeAg血清學轉化并維持不可檢測HBV DNA水平至少12個月，HBeAg陰性患者接受TDF治療至少2年，在3個不同6個月間隔時間均檢測到HBV DNA。治療后病毒學復發定義為：TDF停藥后至少2個月內連續測量血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL；停藥后臨床復發定義為：ALT>40 U/L和HBV DNA>2 000 IU/mL。HBeAg陽性患者鞏固持續時間定義為從HBeAg血清轉化至治療結束的時間。HBeAg陰性鞏固持續時間定義為首次檢測不到HBV DNA至治療結束時間。復治標準定義為：HBeAg陽性患者ALT≥2倍正常值上限并HBeAg≥20 000 IU/mL，或間隔3個月2次檢查ALT≥2倍正常值上限并HBV DNA≥2 000 IU/mL。患者TDF治療停藥后，1～3個月隨訪1次，直至2019年3月完成末次隨訪或是患者再次治療，隨訪過程中如出現ALT水平≥2倍正常值上限，則將隨訪間隔時間縮短為2周，TDF停藥的前12個月內，每3個月檢測1次HBV DNA，12個月后每6個月檢測1次HBV DNA，采用Moudular E170系統檢測HBsAg、HBeAg、抗HCV抗體和抗HDV抗體，HBsAg檢測下限為0.05 IU/mL，HBV DNA檢測下限為20 IU/mL。

三、統計學方法

采用SPSS 23.0進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，非正態分布資料以中位數表示，采用非參數秩和檢驗，計數資料以率或百分數表示，采用χ2檢驗，采用Cox模型分析影響患者96周病毒學復發的因素，最佳截斷值采用受試者工作特征曲線(ROC)計算，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、入組患者的基線特征

197例患者中，HBeAg陽性61例，HBsAg陰性136例。HBeAg陽性和HBsAg陰性患者年齡、HBV DNA、HBV基因型、基線HBsAg、治療時間、治療12個月時HBsAg、治療結束時HBsAg水平相比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組患者性別、基線ALT水平、總膽紅素水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

二、HBeAg陽性患者治療后HBV復發率及預測因素

61例HBeAg陽性患者中，44例病毒學復發，35例臨床復發，12、24、48、72、96周時病毒復發率分別為26.23%(16/61)、45.90%(28/61)、55.74%(34/61)、57.38%(35/61)、72.13(44/61)，臨床復發率分別為13.11%(8/61)、27.87%(17/61)、40.98%(25/61)、44.26%(27/61)、57.38%(35/61)。多因素分析顯示，治療結束時HBsAg水平是TDF停藥96周內病毒學復發的風險因素，見表2。

三、 HBeAg陰性患者治療后HBV復發率及預測因素

136例HBeAg陰性患者中，98例病毒學復發，79例臨床復發，12、24、48、72、96周時病毒復發率分別為18.38%(25/136)、43.38%(59/136)、61.03%(83/136)、67.65%(92/136)、72.06%(98/136)，臨床復發率分別為11.03%(15/136)、27.94%(38/136)、40.44%(55/136)、53.68%(73/136)、58.09%(79/136)。多因素分析顯示，治療結束時HBsAg水平是TDF停藥96周內病毒學復發的風險因素。ROC顯示，治療結束時HBsAg預測病毒學復發的最佳截斷值為92 IU/mL。見表3。

表1 入組患者的基線特征

表2 61例HBeAg陽性患者TDF治療96周病毒學復發的影響因素

表3 136例HBeAg陰性患者TDF治療96周病毒學復發的影響因素

討 論

2016年，Papatheodoridis等[6]對接受NA治療獲得病毒學應答后停藥慢性乙型肝炎患者復發率進行了系統綜述，共納入25項研究和1 716例患者，結果顯示，停NA后HBeAg陽性和陰性患者2年的持續病毒學應答率分別為51.5%和30.1%，但納入的25項研究中未包括TDF治療的患者。Buti等[7]研究顯示，8例HBeAg陰性患者有5例存在TDF持續性緩解(HBV DNA<2 000 IU/mL且ALT正常)。Jeng等[8]研究結果顯示，HBeAg陰性患者停止TDF治療后一年累計病毒學復發率和臨床復發率分別為69%和52%。本研究中，HBeAg陰性患者48周的病毒學和臨床復發率分別為61.03%和40.44%。

本研究結果顯示，61例HBeAg陽性患者中，患者12周、24周、48周、72周、96周時病毒復發率分別為26.23%、45.90%、55.74%、57.38%、72.13%，臨床復發率分別為13.11%、27.87%、40.98%、44.26%、57.38%。Chen等[9]對83例HBeAg患者恩替卡韋停藥后3、6、12、24個月復發率的研究顯示，病毒學復發率分別為2.4%、12%、33.9%、44.2%，臨床復發率分別為2.4%、9.6%、27.8%、37.6%，提示與恩替卡韋比較，TDF停藥后可能具有更高的復發率。該研究中患者病毒學復發和臨床復發主要集中于停藥后12個月內，本研究結果也顯示，12個月內是患者復發的高發期。Chen等[9]研究中，年齡和基線HBsAg水平是恩替卡韋停藥后復發的預測因素，本研究結果未觀察到二者與TDF停藥后復發的相關性，提示恩替卡韋停藥和TDF停藥后復發的預測因素可能存在差異，需要進一步擴大病例數探討。

Jeng等[8]研究顯示，TDF治療超過3年聯合鞏固治療>2年是TDF停藥后復發的風險因素，治療結束時的HBsAg水平不是臨床復發的風險因素。本研究結果顯示，治療結束時HBsAg水平是HBeAg陰性患者TDF停藥后病毒學復發的風險因子，最佳截斷值為 92 IU/mL，Chen等[9]研究顯示，治療結束時HBsAg截斷值150 IU/mL是預測患者停藥后復發的有效因子。提示TDF停藥時檢測HBsAg檢測，降低患者HBsAg有助于預防復發。Papatheodoridis等[10]研究顯示，延長治療時間與HBeAg陰性患者恩替卡韋治療后病毒學復發存在相關性。本研究中單因素分析治療時間與HBeAg陰性患者復發相關，但平衡掉其他臨床因素后，并未發現治療時間與復發率相關，且在HBeAg陽性患者中也未觀察到治療時間與復發率的相關性。

綜上所述，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者停止TDF治療后48周內復發率較高，治療結束時HBsAg水平與HBeAg陽性和HBeAg陰性患者病毒復發率相關，有可能是預測慢性乙型肝炎患者TDF治療后復發的有效因子。