2例奴卡菌感染并文獻復習

鄒文鈺，孟琳，劉杰

(新鋼中心醫院，江西 新余 338001)

奴卡菌病是一種由奴卡菌屬引起的化膿性感染或肉芽腫性疾病，可以急性起病，也可以呈亞急性或慢性(3周以上)經過，以慢性多見，并有形成竇道的傾向，易經血循環播散至其他器官[1]。奴卡菌病既往較少見，近年來，隨著低免疫力人群的增多，奴卡菌病的發病率呈上升趨勢。奴卡菌感染影像學和臨床表現缺乏特異性，易與結核分枝桿菌和曲霉菌等引起的感染混淆。奴卡菌病的診斷主要依據病原學結果。由于其生長慢，培養周期與普通細菌不同，故培養陽性率較低，容易造成誤診、漏診。為了加深對奴卡菌病的認識，提高奴卡菌病的診治水平，現將本院兩例奴卡菌感染患者病歷報告并結合文獻復習如下。

1 臨床資料

1.1 病例1：患者，男，77歲，既往有糖尿病高血壓病史，肝癌切除史。患者10d前無明顯誘因咳嗽、咳痰、胸悶，氣喘漸進性加重于2015年12月12日入住我院呼吸科。入院檢查：體溫36℃，呼吸24次/min，脈搏 110次/min，血壓 143/89mmHg，唇稍紺，雙下肢浮腫，右側呼吸動度減弱，右肺呼吸音減低，兩上肺可聞及哮鳴音。胸部CT：右側大量胸腔積液、右肺不張，右肺肺大泡；入院診斷：⑴右側胸腔積液，惡性胸腔積液，結核性胸腔積液，低蛋白血癥，心功能不全；⑵氣管支氣管炎；⑶高血壓3級，極高危；⑷肝癌術后。

診療經過：入院后立即行右側胸腔閉式引流術，予化痰、抗感染、吸氧等對癥處理，但患者病情仍加重，12月14日患者出現昏迷，血氧飽和度下降，呼吸困難，給予平喘、利尿對癥治療后癥狀無好轉，轉ICU治療；予氣管插管呼吸機輔助吸痰，予化痰、抗感染、營養支持等治療，患者仍無好轉，家屬考慮患者病情危重，放棄治療自動出院。

微生物學檢查：2015年12月15日送痰做一般細菌涂片，鏡檢見大量白細胞和大量G+桿菌，桿菌具90°直角分支，革蘭染色著色不均，顆粒狀，串珠樣，形似奴卡菌。加做抗酸染色和弱抗酸染色。抗酸染色陰性，弱抗酸染色陽性(見圖1)。報告“找到G+桿菌，疑似奴卡菌”。將痰液標本進行細菌培養，兩次均大量生長奴卡菌落。藥敏試驗：采用微量肉湯稀釋法依據M24-2A，2011CLSI的標準判讀結果[2]，藥敏結果：復方新諾明、亞胺培南、利奈唑胺、米諾環素、慶大霉素均敏感；環丙沙星和莫西沙星中介；阿莫西林/棒酸和克拉霉素耐藥。

1.2 病例2：患者，男，61歲，因右額部腫痛1d于2016年12月29日來我院五官科就診。患者10d前騎車在工地不慎摔倒，致左眼及右側額部皮膚裂傷。于我院急診科縫合后收住五官科，病情穩定出院。出院后1d感右側額部疼痛，于外面診所抗感染治療，右側額部腫脹疼痛無明顯好轉，再來我院就診。注射器抽吸見膿液，擬“右額部膿腫”收住院。患者高血壓病史多年。入院檢查：體溫36.5℃，脈 搏 81次/min， 呼 吸 19次/min， 血 壓 139/101mmHg。胸廓對稱，肋間隙正常，雙側呼吸動度一致，兩肺音清，未聞及干濕羅音。左手壓痛陽性，無明顯腫脹，右側額部見不規則皮膚裂囗，縫線已拆除，局部腫脹隆起，波動感陽性。

診療經過：入院后立即行右前額膿腫切開排膿，見大量膿液涌出，取少許送細菌培養，清理膿腔，慶大霉素紗條放置引流。2016年12月30日查血常規：WBC：12.4×109/L，中性粒細胞：0.82，淋巴細胞：0.10。2017年1月1日，膿液細菌培養結果：奴卡菌感染，藥敏試驗暫未出結果。停用靜脈滴注抗生素，予以TMP-SMZ口服，每次兩片，每12h一次。2017年1月6日，藥敏試驗顯示TMP-SMZ敏感，亞胺培南耐藥，局部繼續口服TMP-SMZ，2017年1月9日，體溫正常，右側額部引流少許滲液，膿腔縮小，病情穩定，患者要求出院，囑繼續口服TMP-SMZ，每日復診換藥。

微生物學檢查：患者在2016年12月29日，和2016年12月30日送檢的膿液標本涂片可見大量中性粒細胞與奴卡菌伴行，培養均大量生長奴卡菌落。藥敏結果：阿米卡星、頭孢曲松、利奈唑胺、莫西沙星、復方新諾明、頭孢吡肟、頭孢噻肟、慶大霉素均敏感；米諾環素中介；環丙沙星、克拉霉素和亞胺培南均耐藥。

2 討論

奴卡菌廣泛存在于土壤、家畜和腐生物中，屬于放線菌科的需氧放線菌[3]。1888年，Edmond Nocard首先報道了一種造成牛多發軟組織膿腫，形成竇道的疾病，這是世界上最早報道的1例奴卡菌病。1890年，Eppinger首次報道了人感染奴卡菌病[4]。迄今為止，奴卡菌大約有八十多個種。與醫學相關的菌種有主要有：星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、鼻疽奴卡菌和南非奴卡菌，其中星形奴卡菌致病力最強。

奴卡菌可通過呼吸道、創口刺傷[5]、貓抓傷、昆蟲叮咬[6]或消化道侵入機體，引起感染。大約75%奴卡菌病初發部位為肺，在肺部形成感染灶，引起嚴重的化膿性疾病[7]。也可經血行播散至全身，引起顱腦、皮膚等肺外部位的感染。肺奴卡菌病以星形奴卡菌感染為主[8]。臨床上可以起病隱匿并進展緩慢，也可急性起病迅速威脅生命。肺奴卡菌感染易發生在免疫力低下人群。長期使用腎上腺皮質激素[9]、惡性腫瘤、糖尿病、使用免疫抑制劑、HIV感染、慢性阻塞性肺疾病等是常見的易感因素[10]。宋秀杰等[11]對1979-2011年84例肺奴卡菌病文獻回顧性分析發現，肺奴卡菌病21%為免疫功能正常人群，63%患者為免疫受損人群，79%存在基礎疾病。肺奴卡菌病73%有咳嗽、咳黃痰，65%有發熱，27%有胸痛，10%有咳血等非特異性臨床表現，生化檢查常有低白蛋白血癥，大約1/3的患者會出現胸腔積液。影像學檢查同樣缺乏特征性，可表現為：厚壁空洞(20%)，實變影、浸潤性病變(15%)，腫塊(12%)等。易誤診為細菌性肺炎、結核菌感染、真菌感染以及惡性腫瘤。病例1患者老年男性，有肝癌史和糖尿病史，具備奴卡菌感染的易感因素。有咳嗽、咳黃痰、胸悶、氣喘等臨床表現，有低白蛋白血癥，胸部CT顯示大量胸腔積液，需考慮有奴卡菌感染的可能。確診依據痰涂片培養檢查找到奴卡菌，診斷肺奴卡菌病。

圖1 痰涂片弱抗酸染色(×1000)

近幾年來，有文獻報道奴卡菌感染也可以發生在免疫功能正常的個體，如有創傷相關感染[12]。病例2患者即為免疫功能正常個體，因刺傷導致奴卡菌侵入機體。雖然各種奴卡菌都可引起皮膚軟組織感染，但以巴西奴卡菌引起的原發感染最多見。在皮膚刺傷后引起的奴卡菌感染也以化膿和壞死為特征，臨床上常形成皮下結節、膿腫、慢性瘺管，從瘺管中可流出由奴卡菌“微菌落”和炎癥細胞聚集形成的“硫磺顆粒”。因好發于腳和腿部，故稱為“足菌腫”。

奴卡菌病屬于嚴重的條件致病菌性感染，病情早期經正確治療死亡率僅為13.2%，播散型死亡率可達到64%，合并腦膿腫者死亡率高達90%以上，未治療者死亡率為100%。本病預后與患者基礎疾病的輕重、感染是原發還是繼發，以及有無合并腦膿腫等有密切關系。基礎疾病重、播散性感染的患者比基礎疾病輕、局限性感染的患者預后差。病例1患者雖經用敏感藥物亞胺培南治療，但病情無好轉與其基礎疾病危重，免疫功能虛損有密切關系。病例2患者基礎疾病輕，免疫功能正常，感染局限，最后痊愈出院。由于奴卡菌有復發和形成膿腫的傾向，所以對于奴卡菌病的治療劑量要大療程要足，以防潛在病變的復發[13]。對于免疫功能正常者的局限性感染(皮膚或肺)，療程3個月，播散性感染療程6個月。免疫功能抑制者局限性感染(皮膚或肺)療程6個月，播散性感染療程12個月。治療以磺胺類藥物為首選，磺胺類藥物的優點是口服生物利用度高，組織分布好，可以透過血-腦屏障。常用劑量為復方新諾明每次2片，每日2～3次。也可以用磺胺嘧啶，劑量為每天6～10克，分4～6次口服，一個月后可適當減量至每天4克[13]。TMP-SMX每日預防療法，可以預防HIV患者肺孢子蟲肺炎，降低HIV患者感染奴卡菌的風險。每周兩次每次2片口服TMP-SMX雙強度片(每片含SMZ800mg，TMP160mg)及每周 3次每次 1片單強度片(每片含 SMZ400mg，TMP80mg)，不能起到降低HIV患者感染奴卡菌風險的作用[14]。阿米卡星、碳青霉烯類、三代頭孢菌素可作為重癥感染患者的聯合用藥或替代治療。對膿腫形成者應用切開引流排膿等外科手術療法。

病例2在得知奴卡菌感染，藥敏結果還未報告時，根據經驗用藥一開始即用磺胺類藥物TMPSMZ，2017年1月6日，藥敏試驗示TMP-SMZ敏感，繼續口服TMP-SMZ。于2017年1月9日患者右側額部膿腔縮小，病情穩定出院。

奴卡菌病的診斷臨床上沒有特異性的診斷指標。病原菌最有特點的革蘭染色形態及其弱抗酸性是臨床擬診奴卡菌感染的有力依據。確診的主要依據是培養鑒定發現奴卡菌。肺奴卡菌的檢出有大約88%是最先在痰標本革蘭染色中發現的[15]，高于痰培養的檢出率。所以對于奴卡菌的染色形態的準確掌握對于發現奴卡菌起到很重要的作用。

奴卡菌革蘭染色陽性，桿狀，著色不均，呈顆粒狀，串珠樣。菌體細長如發絲，未端不膨大，有直角分支和次級分支，狀如樹根。具弱抗酸性，弱抗酸染色陽性。奴卡菌與相似菌屬的區別：與鏈霉菌、放線菌的區別是鏈霉菌、放線菌沒有抗酸性，弱抗酸染色陰性。與結核分支桿菌的區別是結核分支桿菌抗酸染色陽性，奴卡菌抗酸染色陰性。要注意不要將直立排列成“T”“Y”字形，首尾相接的棒狀桿菌誤認為奴卡菌。有的棒狀桿菌有少許抗酸性，但是棒狀桿菌末端膨大，不形成菌絲。馬紅球菌也有弱抗酸性，但是馬紅球菌不形成氣生菌絲。

奴卡菌營養需求不高，在普通培養基上即可生長，35℃，5%CO環境下培養2d以上，可見生長粗糙菌落，菌落發白，石堊樣。能形成氣生菌絲，使菌落表面呈天鵝絨樣。菌落陷入瓊脂，用接種環觸之較硬，不易挑起，不易乳化。因菌種不同而產生不同的色素和呈現不同的菌落形態。因奴卡菌是需氧菌，所以在肉湯培養基中培養，于液面形成菌膜，液體澄清。奴卡菌觸酶陽性，可分解糖類。可以用生化反應將部分與人體感染相關的奴卡菌進行屬內鑒別。藥物敏感模式也可以對奴卡菌的分類鑒定提供參考，如今準確鑒定奴卡菌至種水平可用基因測序的分子生物學方法。。

綜上所述，細菌培養檢出奴卡菌是確診奴卡菌病的金標準，應重視病原學檢查。由于奴卡菌生長緩慢，臨床上若存在易感因素，常規抗感染治療效果差，出現伴有腦實質或多發皮下膿腫及其他肺外病灶，應高度懷疑奴卡菌感染的可能。實驗室培養時間應延長至3周，多次送檢新鮮標本涂片培養，有利于奴卡菌的早發現早診斷早治療。