小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下療效及血清瘦素、白細胞介素6和胰島素樣生長因子1的影響

孫秋玲 ，申興田 ，董爭清 ，郝雷

(1、開封市人民醫院，河南 開封475000；2、內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特010000)

癲癇是小兒時期常見的一種神經系統綜合征，患兒因神經系統發育不健全，表現出意識、感覺、情感等方面短暫異常，同時伴隨智力低下，影響患兒學習和認知[1]。臨床上治療癲癇患兒以藥物治療為主，左乙拉西坦是一種具有全新抗癲癇機制的抗癲癇藥物，單藥治療對患兒智力發育有一定促進作用，但易出現嗜睡、食欲減退、情緒不穩等不良反應[2]。許多研究結果表明，中西藥結合治療小兒癲癇療效優于單西藥治療[3]。小兒抗癇膠囊是一種主要由膽南星、天麻、太子參等組成的中成藥，主治小兒原發性癲癇，有豁痰息風、健脾理氣功效[4]。本研究采用小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，觀察患兒癲癇發作情況，智商(Intelligence Quotient，IQ)變化，血清相關指標變化及不良反應發生情況，以期為治療小兒癲癇伴智力低下患兒提供更加有效安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 選取2015年12月-2017年7月在我院就診的小兒癲癇伴智力低下96例作為研究對象，其中男49例，女47例；年齡3～12歲，平均年齡(7.51±2.64)歲，病程 5 d～4 年，平均病程(2.37±0.65)年。

1.2 入選標準 (1)符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》和《中醫兒科常見病診療指南》中關于小兒癲癇的診斷標準[5，6]；(2)0～12 歲兒童伴有智力低下；(3)均為原發性癲癇且每個月至少發病1次；(4)經醫院倫理委員會批準；(5)家長知情并自愿簽署同意書。

1.3 排除標準 (1)因遺傳、中毒等其他原因造成智力低下；(2)有精神性疾病；(3)有嚴重心、肝、腎、消化等系統疾病；(4)持續發作癲癇和繼發性癲癇患者；(5)對左乙拉西坦或小兒抗癇膠囊過敏者；(6)治療前3個月服用過抗癲癇藥物或治療過程中服用其他抗癲癇藥物；(7)不能配合治療或后期隨訪。

1.4 藥物 小兒抗癇膠囊 (規格：0.5 g/粒， 產品批號：20150520，廠家：天津宏仁堂藥業有限公司)；左乙拉西坦(規格：0.25g/片，產品批號：20140821，廠家：UCB Pharma S.p.A)。

1.5 分組及治療方法 按照隨機數字表法將上述96例小兒癲癇伴智力低下患者分為對照組和觀察組。對照組48例，其中男25例，女23例，年齡3～12 歲，平均年齡(7.69±2.71)歲，病程 5 d～4 年，平均病程(2.29±0.54)年；觀察組 48例，其中男 24例，女24 例，年齡 3～12 歲，平均年齡(7.06±2.57)歲，病程5 d～4 年，平均病程(2.45±0.76)年。兩組患者一般資料相比差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組給予左乙拉西坦片治療，口服初始劑量10 mg/kg，2次/d，根據患兒發病情況，每2周進行1次用藥量調整，最大劑量30 mg/kg，2次/d。觀察組在對照組基礎上聯合小兒抗癇膠囊治療，直接口服或取出藥粉沖服，5～8粒/次，3次/d。 兩組均治療3個月。

1.6 療效評價標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]結合患兒癲癇發作頻率和IQ值進行療效評價。臨床控制：患兒腦電圖恢復正常，無癲癇發作，IQ值增加＞15分；顯效：患兒腦電圖明顯好轉，癲癇發作頻率減少＞75%，11分≤IQ值增加≤15分；有效：患兒腦電圖有好轉，50%＜癲癇發作頻率減少≤75%，5分≤IQ值增加≤10分；無效 ：患兒腦電圖無好轉，癲癇發作頻率減少≤50%，IQ值增加＜5分或IQ值下降。

1.7 觀察指標 (1)臨床療效：總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/48×100%。(2)癲癇發作次數及持續時間：分別記錄兩組患兒治療前后每個月癲癇發作次數，每次癲癇發作持續時間。(3)IQ評分：根據美國韋氏兒童智力量表第四版[8]，分別對兩組患者治療前后進行IQ評分，評分包括言語測試和操作測試兩部分。(4)血清瘦素、白細胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平：分別檢測治療前后兩組患者血清瘦素、IL-6和IGF-1水平。采集患者治療前后晨起空腹時靜脈血2 mL，立刻離心收集血清，置-20℃冰箱保存。采用放射免疫分析法檢測血清瘦素，酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6，雙抗體夾心ELISA法檢測血清IGF-1，試劑盒均購于賽默飛世爾科技(中國)有限公司。

1.8 不良反應 觀察治療過程中患兒出現嗜睡、神經質、情緒不穩、食欲減退、頭痛乏力等不良反應發生情況。

1.9 統計學方法 應用SPSS 22.0對數據進行統計分析，臨床療效、不良反應等計數資料，用百分數(%)表示，組間差異性用x2檢驗；計量資料用平均數±標準差()表示，組間或組內差異性用t檢驗，檢驗結果P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療后總有效率95.83%，對照組治療后總有效率79.17%，觀察組治療后總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 癲癇發作次數及持續時間比較 兩組患兒治療前癲癇發作次數及持續時間差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒癲癇發作次數及持續時間均顯著減少(P＜0.05)，觀察組患兒癲癇發作次數及持續時間均顯著低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效對比例(%)

表2 兩組癲癇發作次數及持續時間對比()

表2 兩組癲癇發作次數及持續時間對比()

注：與對照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察組48 48 2.65±0.53 2.67±0.56 1.02±0.26 0.71±0.18＃*5.36±1.07 5.39±1.11 1.10±0.29 0.81±0.21＃*癲癇發作次數(次/月) 癲癇持續時間(min/次)

2.3 IQ評分比較 兩組患兒治療前語言能力評分、操作能力評分及IQ總評分差異無統計學意義 (P＞0.05)；治療后，兩組患兒語言能力評分、操作能力評分及IQ總評分均顯著升高(P＜0.05)，觀察組患兒語言能力評分、操作能力評分及IQ總評分均顯著高于對照組(P＜0.05)，見表 3。

2.4 清瘦素、IL-6和IGF-1水平比較 兩組患兒治療前血清瘦素、IL-6和IGF-1水平差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒血清瘦素均顯著升高(P＜0.05)，觀察組患兒血清瘦素顯著高于對照組(P＜0.05)；兩組患兒治療后血清 IL-6、IGF-1水平均顯著降低(P＜0.05)，觀察組患兒血清 IL-6、IGF-1水平顯著低于對照組(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組IQ評分比較()

表3 兩組IQ評分比較()

注：與對照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察組48 48 80.67±6.14 81.24±6.28 87.54±7.16 90.82±7.68＃*83.74±6.84 83.59±6.75 90.82±7.41 94.11±7.64＃*82.21±6.49 82.42±6.52 89.18±7.30 92.47±7.66＃*語言能力 操作能力 總評分

表4 兩組血清瘦素、IL-6和IGF-1水平對比()

表4 兩組血清瘦素、IL-6和IGF-1水平對比()

注：與對照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組觀察組48 48 4.60±0.97 4.57±0.91 5.13±1.15 5.77±1.28＃*13.54±2.41 13.72±2.53 9.19±1.62 8.22±1.03＃*15.17±2.76 15.29±2.77 10.49±1.73 8.15±1.11＃*瘦素(ng/mL) IL-6(pg/mL) IGF-1(μmol/L)

2.5 不良反應情況比較 治療過程中，觀察組出現1例食欲減退，不良反應發生率為2.08%，對照組出現4例嗜睡、1例情緒不穩、3例食欲減退，不良反應發生率為16.67%，觀察組嗜睡、食欲減退等不良反應發生率顯著低于對照組 (x2=4.414，P=0.036)。

3 討論

癲癇是一種多因素腦部疾病，小兒癲癇多在2～12歲學齡前期和學齡期兒童中發作，此時期兒童大腦發育處于高峰期，更易受癲癇影響，研究顯示，31%～41%癲癇兒童存在輕微智力低下和學習、行為障礙[9]。癲癇形成過程會產生一系列病理生理變化，如離子通道改變、大腦皮層過度異常放電及炎癥反應等，根據病因小兒癲癇可分為原發性癲癇和繼發性癲癇，原發性癲癇多與遺傳因素有關，約占癲癇患兒20%[10]。目前，癲癇治療仍以抗癲癇藥物為主，臨床實驗部分抗癲癇藥物長期服用容易影響患兒認知功能、精神狀況及智力發育[11]。左乙拉西坦是一種全新抗癲癇藥物，具有吸收好、生物利用度高、與血漿蛋白結合率低等優點[12]。臨床研究表明，左乙拉西坦單藥治療能夠有效降低癲癇患兒癲癇發作次數，改善患兒認知功能[13,14]。中醫認為癲癇屬于“癇癥”范疇，發病以“驚、痰”為主，小兒癲癇主要特征為“神昏、抽搐”，“風痰逆亂”為其病因，且與心、肝、脾、腎關系密切。《丹溪心法·癇》中記載：“癇癥，無非痰涎壅塞”，指出治療癲癇以化痰為主[15]。中醫藥治療小兒癲癇的系統評價顯示，中醫藥結合治療小兒癲癇療效優于單純西藥治療。小兒抗癇膠囊由膽南星、天麻、太子參、茯苓、半夏、菖蒲、川穹等組成，方中膽南星清火化痰、鎮驚定痼，治驚風癲癇、痰迷不醒；天麻有息風、定驚之效；太子參，用于食欲不振、脾虛體倦，有補益肺脾之效；茯苓用于小兒癇后虛腫，有利水滲濕、健脾寧心之效；半夏用于風痰眩暈、痰厥頭痛，有燥濕化痰、降逆止嘔之效；菖蒲、川穹配藥醒腦開竅、活血行氣，諸藥配伍，治療原發性小兒癲癇，有豁痰息風、健脾順氣之功效。

瘦素是一種蛋白激酶，參與人體能量代謝，減少攝食，抑制脂肪合成，控制體重。有研究報道，傳統的抗癲癇藥物會導致患兒體內瘦素水平降低，患兒出現不同程度的體重增加，產生副作用[16]。本研究結果，兩組患兒治療后血清瘦素水平均顯著升高，觀察組顯著高于對照組，說明小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒能夠更加有效地調節血清瘦素水平，降低藥物副作用。研究表明，癲癇發作可使小兒血清IL-6水平升高，IL-6是一種炎性因子也是一種神經調質，血清IL-6水平除了進一步加重炎性損傷，還可能參與調控神經系統興奮性，與小兒癲癇病情密切相關[17]。本研究結果，兩組患兒治療后血清IL-6水平均顯著降低，且小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療后患兒血清IL-6水平顯著低于左乙拉西坦單藥治療，說明兩種藥物聯合治療對患兒血清IL-6水平影響更加顯著，更有助于病情控制及恢復。IGF-1是一種促生長因子，在發育中的腦組織中高表達，學齡前期和學齡期兒童處于腦發育高峰期，也是癲癇發病高發階段，因此有學者認為IGF-1水平與癲癇發作有關。相關研究表明，小兒癲癇患兒血清IGF-1水平顯著高于健康兒童，且病情越嚴重血清IGF-1水平越高，因此IGF-1水平對檢測癲癇病情嚴重程度有重要意義[18]。本研究結果，兩組患兒血清IGF-1水平均顯著下降，觀察組下降幅度顯著低于對照組，說明兩種藥物聯合治療能夠更有效的降低血清IGF-1水平，緩解或治愈癲癇癥狀。觀察組治療后患兒語言能力評分、操作能力評分、IQ總評分及總有效率均顯著高于對照組，癲癇發作次數、持續時間及不良反應情況顯著低于對照組，說明小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，更有助于患兒智力恢復，改善癲癇癥狀，有助于提高療效及安全性。

綜上所述，與左乙拉西坦單藥治療相比，小兒抗癇膠囊聯合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，能夠有效改善患兒IQ，調節血清瘦素、IL-6、IGF-1水平至正常或接近正常水平，明顯較少癲癇發作次數及持續時間，有效控制病情，提高療效，較少不良反應發生。