羥氯喹聯合來氟米特治療對類風濕關節炎患者血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平的影響

李丹丹，李鳳菊

(濮陽市油田總醫院風濕免疫科，河南 濮陽 457001)

類風濕關節炎屬于自身免疫性關節疾病。目前聯合用藥方案在類風濕關節炎患者中的應用逐漸增多，超敏C反應蛋白(hs-CRP)、高遷移率族蛋1(HMGB1)、紅細胞沉降率(ESR)是反映機體炎癥狀態的重要指標，類風濕因子(RF)屬于自身抗體，其以變性IgG為靶抗原，最初在類風濕關節炎患者中檢出。環瓜氨酸肽(CCP)是類風濕病患者血清中抗絲聚蛋白相關抗體識別的重要抗原，可經自身免疫形成抗環瓜氨酸多肽抗體 (anti-cyclic peptide containing citrulline,anti-CCP)，可輔助類風濕病患者的診斷。臨床研究報道炎癥反應和類風濕因子在類風濕關節炎患者疾病發生過程中具有重要作用[1]。為了解聯合用藥方案對患者療效的影響，并明確炎癥反應和類風濕因子與類風濕關節炎之間的關系，本科室2016年1月至2017年6月間類風濕關節炎60例患者實施了羥氯喹聯合來氟米特治療，現將患者治療后療效及血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平變化狀況進行總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇本科室2016年1月至2017年6月間類風濕關節炎120例患者，按隨機數表分組：傳統組(n=60)、聯合組(n=60)。傳統組患者中含有男性26例，女34例；患者年齡跨度34～74歲，平均年齡 54.3歲(s=10.2)；病程跨度1～8年，平均病程4.5年(s=3.2)；聯合組患者中含有男性27例，女33例；患者年齡跨度34～75歲，平均年齡54.4歲(s=10.6)；病程跨度 1～8年，平均病程 4.6年(s=3.4)。 傳統組與聯合組患者一般基線資料獨立樣本檢測結果符合對比研究標準(P＞0.05)。

納入標準：經實驗室檢查、關節鏡檢查、病理檢查等，參照美國風濕病學會制定的診斷標準確診為類風濕關節炎患者[2]；完成研究過程患者；患者自愿簽署知情同意書患者；醫院倫理委員會批準研究內容。排除標準：3個月內存在類風濕關節炎治療史、激素運用史患者；其他嚴重臟器合并癥、關節疾病、惡性腫瘤疾病患者；其他免疫系統疾病、全身感染性疾病患者；妊娠、哺乳患者；研究藥物用藥過敏或禁忌、用藥配合度及依從性較差患者[3]。

1.2 方法 傳統組實施單用羥氯喹治療，口服硫酸羥氯喹片 (上海中西制藥有限公司，國藥準字H19990264)，200mg/次，2 次/d，持續治療 6 個月。聯合組患者進行羥氯喹聯合來氟米特治療，羥氯喹用藥方案與傳統相同，另實施口服來氟米特片(大連美羅大藥廠，國藥準字H20080047)治療，20mg/次，1次/d，持續治療6個月。所有患者用藥過程中均禁止其他抗風濕病藥物治療，并將患者治療過程中每月定期監測肝腎功能、血常規等狀況，了解患者用藥安全性。

1.3 觀察指標 ①對比不同用藥方案下患者療效。顯效：患者治療后關節腫痛、僵直等相關癥狀及體征改善≥75%；有效：患者治療后關節腫痛、僵直等相關癥狀及體征改善30%～74%；無效：患者治療后關節腫痛、僵直等相關癥狀及體征改善＜30%[4]。顯效率+有效率表示總有效率。

②對比不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平狀況。 使用邁瑞 BS-200全自動生化分析儀及對應酶聯免疫吸附試劑盒檢測，于患者用藥前1d和用藥6個月后檢測。

③對比不同用藥方案下患者用藥不良反應發生狀況。

1.4 數據統計 用SPSS20.0軟件處理，用均數±標準差表示計數資料，t檢驗。用率表示計量資料，x2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 不同用藥方案下患者療效 聯合組患者治療總有效率較傳統組明顯升高(P＜0.05)，見表1。

表1 不同用藥方案下患者療效[n(%)]

2.2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平 兩組患者治療后血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平均呈下降趨勢，且聯合組患者治療后清hs-CRP、HMGB1、RF水平較傳統組更低(P＜0.05)，見表 2。

表2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平()

表2 不同用藥方案下患者血清hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR水平()

注：與治療前相比 *P＜0.05，常規組 t1=35.773，P=0.000；t2=7.064，P=0.000；t3=11.291，P=0.000；t4=7.319，P=0.000；t5=14.535，P=0.000；t6=61.394，P=0.000；t7=12.488，P=0.000；t8=31.342，P=0.000；t9=9.758，P=0.000；t10=22.190，P=0.000。

組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組聯合組t P 60 60--54.2±3.5 54.7±3.2 0.817 0.416 33.5±2.8t1 25.6±1.8 18.384t6 0.000 9.5±1.5 9.4±1.3 0.390 0.697 7.5±1.6t2 6.2±1.5 4.591t7 0.000 55.3±4.2 55.4±4.6 0.124 0.901 48.1±2.6t3 41.1±3.2 13.151t8 0.000 60.2±32.5 60.3±29.7 0.018 0.986 26.3±15.2t4 19.2±13.5 2.705t9 0.008 64.2±12.5 64.3±12.7 0.043 0.965 32.2±11.6t5 20.2±8.7 6.410t10 0.000 Hs-CRP(mg/L) HMGB1(ng/mL) RF(kiu/L) CCP(AU/mL) CCP(AU/mL)

2.3 不同用藥方案下患者用藥不良反應發生狀況聯合組出現1例輕微肝功能異常，用保肝藥物治療后恢復，不影響用藥。

3 討論

當前臨床對于類風濕關節炎的病因尚不明確，患者發病過程較為復雜，病情嚴重將導致患者關節畸形、關節功能喪失，給家庭帶來極大負擔[5]。如何提升患者療效是臨床關注的重點問題。羥氯喹屬于4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，具有抗感染、抗炎、調節免疫等功效[6]。來氟米特屬于異噁唑類衍生物，具有抗增殖活性，可抑制細胞因子、黏附分子表達，減少相關抗體、NO產生，發揮抗炎效果[7-8]。本研究中聯合組患者聯合組患者治療總有效率95.0%，較傳統組80.0%明顯升高，蘇清芳[9]等人的研究中觀察組(聯合治療)患者治療后關節腫脹數、壓痛數、VAS評分、DAS評分改善狀況均明顯優于對照組，也進一步證實聯合用藥可提升療效。

hs-CRP是機體非特異性炎癥指標，可在炎癥發生后數小時內升高，因此hs-CRP水平越高炎癥反應越嚴重[10]。HMGB1屬于高度保守的核蛋白，也是晚期炎癥因子[11]。RF為類風濕因子，是類風濕病患者的自身抗體。CCP為風濕自身抗體系統中的常見抗原，可引起anti-CCP產生，是早期RA診斷的特異性及敏感性指標，其水平越高患者發生風濕風險越高，RA患者CCP水平越高病情越嚴重。ESR是紅細胞在一定條件下的沉降速度，其與血漿蛋白比例、紅細胞形態及數量相關，當機體出現風濕、炎癥性疾病、組織壞死時ESR將增加，因此ESR水平可反映RA患者炎癥狀況，水平越高炎癥反應越嚴重。本次研究結果顯示兩組患者治療后血清 hs-CRP、HMGB1、RF、CCP、ESR 水平均下降，且聯合組下降更明顯，說明聯合組抗炎效果、抗類風濕因子效果更優，且炎癥反應、RF在患者疾病發生發展中具有重要作用。機制可能為：炎癥反應可刺激血管新生，并導致關節及組織病變，誘發疾病產生，并加重病情[12-13]。患者發病時將刺激B細胞克隆，在相關抗體及EB病毒刺激下降導致RF大量產生，并加重病情[14-15]。

綜上，類風濕關節炎羥氯喹聯合來氟米特治療后可降低血清hs-CRP、HMGB1、RF水平，提升療效，且安全性高，運用價值高。