血清HE4、CA125和血漿D-二聚體在子宮內膜癌的表達及聯合檢測的臨床價值

蘭新志

(鄭州市婦幼保健院檢驗科，河南 鄭州 450000)

子宮內膜癌是原發于子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，是女性生殖系統最常見的三大惡性腫瘤之一，是婦科生殖道最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來，子宮內膜癌發病率在世界范圍內呈上升趨勢并呈現出明顯的年輕化趨勢。目前臨床上常用的子宮內膜癌診斷指標是糖類抗原CA125和CA19-9，但敏感性較低，一些良性的子宮疾病患者其CA125或CA19-9水平也會升高。人附睪分泌蛋白4(HE4)是近年發現的一種新的腫瘤標志物，研究發現對子宮內膜癌的發生發展起到重要作用[2]。本研究主要探討子宮內膜癌患者血清HE4、CA125、血漿D-D的表達水平及聯合檢測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2017年5月我院婦科住院手術治療的35例子宮良性疾病患者(良性病變組)、54例惡性子宮內膜病變患者(子宮內膜癌組)為試驗組，所有病變患者均通過術后病理切片報告證實。其中良性病變組，年齡39～70歲，平均年齡(55.73±6.11)歲，包括子宮肌瘤、子宮肌腺病、絕經后陰道出血等;子宮內膜癌組54例，臨床病理分期根據國際婦產科聯盟(FIGO)分期標準[3]，包括Ⅰ期15例，Ⅱ期16例，Ⅲ期12例，Ⅳ期11 例，年齡 41～72 歲，平均年齡(56.23±5.91)歲，所有研究對象未合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能衰竭及血液系統疾病、嚴重感染等疾病；另選取同期于我院進行體檢的健康女性30例為對照組，年齡40～70歲，平均年齡(54.85±6.04)歲。三組研究對象在年齡等一般資料方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集所有研究對象空腹靜脈血3ml，3000r/min離心10min，分離血清標本。采用酶聯免疫吸附法檢測所有受試者血清HE4表達水平，采用羅氏cobas e601電化學發光分析儀及配套試劑化學發光免疫分析法檢測血清CA125、用全自動凝血分析儀應用免疫比濁法檢測血漿D-D水平。所有操作嚴格參照試劑盒及儀器說明書。HE4 參考區間為 0～150pmol/L，CA125：0～35U/ml，檢測結果超過參考區間上限判為陽性。多指標聯合檢測時，任意一項指標為陽性判為聯合檢測陽性。

1.2.2 診斷效能評價指標計算 公式如下：靈敏度=真陽性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%，特異度=真陰性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%，陽性預測值=真陽性例數/(真陽性例數+假陽性例數)×100%，陰性預測值=真陰性例數/(真陰性例數+假陰性例數)×100%。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行數據處理與統計學分析。計數資料用均數±標準差()表示，多組間比較采用卡方檢驗，兩組間比較采用t檢驗，相關性分析采用Person檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間血清HE4、CA125及血漿D-D水平的比較 子宮內膜癌組患者血清HE4、CA125及血漿D-D表達水平均顯著高于良性病變組及健康對照組，差異具有統計學意義，見表1。

表1 各組間血清HE4、CA125及血漿D-D水平的比較

2.2 子宮內膜癌患者不同臨床分期血清HE4、CA125及D-D水平比較 血清HE4、CA125及DD的表達水平與子宮內膜癌臨床分期呈正相關(P＜0.05)，晚期子宮內膜癌水平顯著高于早期，見表2。

2.3 子宮內膜癌患者診斷效能的比較 血清HE4、CA125及血漿D-D單獨檢測時，HE4卵巢癌的診斷靈敏度、特異度、陽性及陰性預測值均優于CA125和D-D；血清HE4、CA125及血漿D-D聯合檢測時，對照組檢出陽性4例，良性腫瘤組檢出陽性7例，子宮內膜癌組檢出陽性46例，聯合檢測則可進一步提高診斷靈敏度、特異度、陽性及陰性預測值。見表3。

表2 子宮內膜癌患者不同臨床分期血清HE4、CA125及血漿D-D水平比較

表3 子宮內膜癌患者診斷效能的比較

2.4 子宮內膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平的相關性分析 Pearson相關性分析顯示，子宮內膜癌患者血清HE4水平與CA125及D-D水平呈正相關 (r=0.613,0.577;P＜0.05);CA125水平與D-D 水平呈正相關關系(r=0.664，P＜0.05)。

3 討論

子宮內膜癌是發達國家最常見的婦科惡性腫瘤，并且發病率呈逐年升高的趨勢。目前子宮內膜癌的病因及發病機制尚未完全闡明，主要認為是由于內分泌、遺傳及外界環境因素共同作用的結果[4,5]。早期子宮內膜癌的癥狀不明顯，大部分子宮內膜癌確診時已到中晚期，因此如何提高子宮內膜癌的早期診斷率是提高患者生存率和預后的重要方法。

目前，血清CA125是診斷和監測子宮內膜癌的主要腫瘤標志物，在卵巢癌、晚期子宮內膜癌等多數婦科惡性腫瘤患者的血清中表達較高[6]。但在子宮內膜異位癥等疾病中也明顯升高，因此敏感度和特異度均不高[7]。近年來研究表明，子宮內膜癌組織中HE的水平顯著升高。人附睪蛋白4(HE4)屬于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是人附睪上皮細胞表達的核心表位蛋白。相關研究表明HE4在女性呼吸道上皮、乳腺上皮、生殖道上皮、腎臟遠曲小管、結腸黏膜等均有表達，而在良性腫瘤及正常部位含量極低。Angioli[8]等人研究發現，血清HE4水平可以作為子宮內膜癌的早期診斷指標。并且有眾多研究顯示，在對子宮內膜癌的診斷中，HE4檢測的診斷效能優于CA125檢測[9,10]。

本結果發現，子宮內膜癌組患者血清HE4、CA125及血漿D-D表達水平均顯著高于良性病變組及健康對照組，而良性病變組及健康對照組CA125水平差異無統計學意義，說明相比較于CA125，HE4在鑒別子宮良惡性腫瘤時價值更高，是子宮內膜癌發生的高危因素；并且隨著子宮內膜癌病變的進展，晚期子宮內膜癌患者血清CA125、HE4水平均明顯高于早期患者，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明血清 HE4、CA125 水平可能與子宮內膜癌的進展和患者預后有關，二者水平升高可能提示預后不良。這與林鶯鶯[11]等人的研究基本一致。我們還發現，子宮內膜癌患者血清HE4與CA125水平呈正相關關系，表明血清CA125、HE4聯合檢測可提高對子宮內膜癌診斷的準確性。

腫瘤患者由于腫瘤組織的血管過度增生，腫瘤細胞具有較高的纖維蛋白溶解活性，因此常存在著異常的高凝狀態，從而導致血栓形成。D-D水平升高特異性反映繼發性纖溶酶活性的增強和凝血酶生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統的雙重激活[12,13]。許多惡性腫瘤都存在凝血系統機制的改變，血栓形成或栓塞發生，而且這種凝血系統活化常暗示腫瘤進展、血管生成、甚至轉移[14,15,16]。 本結果發現，子宮內膜癌患者血漿D-D水平顯著高于良性病變組及健康對照組，并且隨著子宮內膜癌病變的進展其水平也顯著升高，提示子宮內膜癌患者交聯纖維蛋白降解增強，出現血液流變學的異常，并且其水平與腫瘤的病變程度及預后有關，表明子宮內膜癌患者凝血和纖溶功能障礙隨病情發展呈加重趨勢。

本結果還發現，血清HE4、CA125、D-D聯合檢測的診斷靈敏度、特異性、陽性預測值及陰性預測值均高于單項檢測，表明HE4對子宮內膜癌的診斷具有較好的特異性，但三項聯合檢測可顯著提高診斷效能。

綜上所述，子宮內膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平顯著升高，并與子宮內膜癌患者的臨床分期成正相關，三項聯合檢測對子宮內膜癌的早期診斷具有重要的臨床價值。