吉非替尼治療放化療失敗非小細胞肺癌對CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平及遠期療效的影響分析

田素萍，孫文杰，史曙霞

(濟源腫瘤醫院放療科，河南 濟源 459000)

NSCLC是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在所有肺癌中占據比例為80%左右，主要包括腺癌、鱗癌及大細胞癌等，其早期主要臨床表現為胸部脹痛、低熱、痰血及咳嗽等，在晚期表現出疲乏、食欲下降及呼吸困難等，嚴重威脅患者的生命健康[1-2]。目前，放化療是治療此類疾病的主要方法，而對于放化療失敗的NSCLC患者臨床常采用多西他賽等藥物進行治療，雖有一定臨床效果，但仍對很多患者的病情控制效果不太理想，導致患者生存期較短[3]。因此，尋找一種更為有效的方法對放化療失敗的NSCLC患者具有重要的臨床意義。臨床發現[4]，CEA、CYFRA21-1及 MMP-9在 NSCLC 的發生發展中發揮著重要作用。因此，本研究觀察了吉非替尼治療放化療失敗非小細胞肺癌對CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平及遠期療效的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年3月至2013年12月期間在我院治療的96例放化療失敗的NSCLC患者隨機分為實驗組(n=48)與對照組(n=48)。實驗組男33例，女 15例；年齡 42～75歲，平均年齡(59.44±6.78)歲；腺癌31例，鱗癌13例，其他4例。對照組男32例，女16例；年齡43～74歲，平均年齡(58.74±7.28)歲；腺癌 30例，鱗癌 12例，其他 6例。所有患者均經細胞學或組織學檢查后確診為NSCLC，同時均放療或化療失敗，且預計生存時間＞3個月。本研究已經本院醫學倫理委員會批準，同時排除臨床資料不全者；對本研究內藥物過敏者；合并嚴重咯血、肺栓塞、肺部感染及呼吸衰竭者；治療后無法持續隨訪者；妊娠及哺乳期婦女；未簽署知情同意書者。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 給予對照組患者多西他賽 (福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H20093271)治療，用法用量：患者在靜脈滴注多西他賽前需連續服用至少3d的地塞米松，16mg／d，多西他賽使用劑量為75mg／m2，持續靜脈滴注1h。給予實驗組患者吉非替尼[齊魯安替(臨邑)制藥有限公司，國藥準字 H20160013]治療，用法用量：250mg／d。兩組均連續治療3周，若患者發生病情進展，或不良反應嚴重至無法耐受，則需立即調整劑量，或中斷治療。

1.3 觀察指標 對比兩組遠期療效、CEA、CYFRA21-1、MMP-9、生活質量及不良反應發生情況。①遠期療效：對所有患者進行隨訪至少3年，對比兩組患者1、2、3年時的生存率與中位生存期；②CEA、CYFRA21-1、MMP-9：比較兩組治療前后的CEA(采用化學發光免疫法檢測)、CYFRA21-1(采用電化學發光法檢測)、MMP-9(采用酶聯免疫吸附試驗法檢測)水平；③生活質量：參照健康調查簡表(SF-36)對兩組患者治療前后的生活質量進行評定，主要包括生理功能、心理功能、社會功能及總體健康4個方面，每個方面總分100分，得分越高生活質量越高；④不良反應：中性粒細胞減少、胃腸道反應、體液潴留及過敏等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件處理數據，計量資料用表示，組間比較采用獨立t檢驗，計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組遠期療效比較 實驗組在1、2、3年時的生存率均明顯高于對照組，且中位生存期也明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組遠期療效比較

2.2 兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平比較治療前，兩組CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明顯下降，且實驗組下降幅度更大，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組生活質量比較 治療前，兩組生活質量評分差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組生活質量評分均明顯上升，且實驗組上升幅度更大，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 實驗組不良反應總發生率為6.25%，明顯低于對照組25.00%，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表2 兩組CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比較(，ng／mL)

表2 兩組CEA、CYFRA21－1及MMP－9水平比較(，ng／mL)

組別 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組（n=48）實驗組（n=48）t P 12.83±3.45 13.42±3.63 0.816 0.413 7.12±1.84 5.28±1.53 5.327 0.000 10.1 18 14.3 16 0.000 0.000 62.36±7.26 63.69±7.80 0.865 0.396 48.47±6.28 33.47±6.85 11.183 0.000 10.025 20.169 0.000 0.000 430.57±46.45 435.79±48.93 0.536 0.522 332.52±32.48 265.89±30.46 10.367 0.000 11.985 20.423 0.000 0.000 CEA CYFRA21-1 MMP-9

表3 兩組生活質量比較(，分)

表3 兩組生活質量比較(，分)

生理功能組別 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組（n=48）實驗組（n=48）t P 42.38±6.55 41.08±7.12 0.931 0.382 48.60±7.47 60.34±8.52 7.178 0.000 4.338 12.018 0.000 0.000 45.62±7.23 43.65±6.92 1.364 0.224 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 53.45±7.85 62.38±7.02 5.875 0.000 0.000 0.000心理功能

表3 續表

表4 兩組不良反應發生情況比較n(%)

3 討論

近年來，肺癌發病率與死亡率已發展成為惡性腫瘤之首，且呈現出持續上升趨勢[5]。肺癌中NSCLC占據比例為80%左右，多項研究顯示[6.7]：肺癌是我國多發疾病，在治療中，放化療仍是主流，而且在研究中發現，同時使用放化療效果要優于單純放療或化療。對于NSCLC患者而言，含鉑類藥物放化療為目前臨床上標準的治療方案，雖可使部分患者臨床癥狀得到一定緩解，從而延長生存期，但其療效有限，臨床有效率僅為5.5～6.7%，且中位生存期僅為5.7～7.5個月[8-9]。因此，采取何種措施治療放化療失敗NSCLC已成為近年來臨床探討的熱點。

臨床發現，CEA為一種人類胚胎抗原決定簇中的酸性糖蛋白，其通常會存在于3～6個月胎兒消化系統與泌尿生殖系統的腺體細胞組織內，在健康成人或良性疾病患者體內其含量極低，通常不會超過10ng／mL；而惡性腫瘤患者機體內則會大量分泌出CEA至血液、淋巴系統及體液中，造成CEA水平上升[10]。CYFRA21-1是細胞角蛋白家族中的一員，為細胞骨架蛋白中間絲，主要存在于腫瘤細胞與上皮細胞中，角蛋白一般以不溶性的形式存在，并于上皮細胞的惡化過程中被激活蛋白酶所分解，當大量CYFRA21-1釋放至血液中，NSCLC患者機體內CYFRA21-1水平就會顯著上升，則表明腫瘤在生長或發生轉移，因此其可有效反映出患者腫瘤負荷量，為臨床判斷NSCLC患者病情的重要指標[11-12]。MMP-9屬于一種明膠酶，其通常以酶原的形式分泌，主要分布在中性粒細胞顆粒物內；近年來，隨著肺癌研究的不斷深入，臨床發現MMP-9和肺癌有著密切關系，其不但可對血管基底膜IV型膠原造成破壞，還可直接對腫瘤細胞粘附性造成影響，而腫瘤細胞粘附性在腫瘤的發展與血管生成中發揮著重要作用，因此其高表達與NSCLC的不良預后密切相關[13-14]。

本結果顯示，實驗組在1、2、3年時的生存率均明顯高于對照組，且中位生存期也明顯高于對照組；治療后，兩組 CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平均明顯下降，且實驗組下降幅度更大；治療后，兩組生活質量評分均明顯上升，且實驗組上升幅度更大；實驗組不良反應發生率明顯低于對照組。提示吉非替尼治療放化療失敗NSCLC遠期療效較理想，可有效降低患者CEA、CYFRA21-1及MMP-9水平，同時提升生活質量，且不良反應較少。分析原因：吉非替尼屬于一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可對腫瘤生長、轉移以及腫瘤血管的生成進行有效抑制，同時加快腫瘤細胞凋亡過程[15-16]；多西他賽可對腫瘤微管解聚進行有效抑制，同時加強微管蛋白的聚合，可對腫瘤細胞有絲分裂進行破壞，從而阻斷腫瘤細胞的生長，但其抑制能力不及吉非替尼，且對機體產生的毒性相對較大，不良反應較多[17]。

綜上所述，采用吉非替尼治療放化療失敗NSCLC遠期療效理想，同時提高患者生活質量，且安全性較高，其作用機制可能與調節CEA、CYFRA21-1、MMP-9水平有關。