腦動脈瘤出血患者血清MMP-9、MCP-1的水平變化及其臨床意義研究

董孟寧，張建黨，張元峰，韓偉一

(南陽市中心醫院神經外科三病區，河南 南陽473009)

腦動脈瘤出血的發生率明顯的上升，流行病學研究證實，腦動脈瘤出血的發病率可達382～583/萬人左右[1]。臨床上腦動脈瘤出血的發生，能夠導致心腦血管疾病患者病死率的上升，增加患者的遠期致殘率風險[2]。

現階段臨床上缺乏對于腦動脈瘤出血患者病情評估的可靠指標，血清學指標能夠在中樞神經系統疾病的認知功能評估過程中發揮重要的作用。單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的表達，能夠穩定炎癥因子和趨化因子，抑制相關因子富集導致的細胞損傷和凋亡[3]；金屬基質蛋白酶(MMP-9)的表達能夠誘導氧化應激障礙，促進下游炎癥性因子對于組織損傷和細胞浸潤作用[4]。部分研究者報道了MMP-9在腦出血或者缺血性腦卒中患者中的表達情況，認為MMP-9的表達上升是促進患者腦組織損傷的重要因素[5]，但對于MMP-9、MCP-1指標與腦血管疾病患者認知功能的關系研究不足。為了揭示MMP-9、MCP-1的表達與腦血管瘤破裂出血患者病情關系，從而為臨床上腦動脈瘤出血患者的病情評估提高參考，本次研究選取2017年2月-2017年12月在我院接受治療的腦動脈瘤出血患者為研究對象，探討了相關指標的表達特點及其與患者腦功能評分的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 選取2017年2月-2017年12月在我院接受治療的腦動脈瘤出血患者為研究對象。納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)經CT或磁共振診斷為腦動脈瘤出血者；(3)無其他系統嚴重疾病者；排除標準：(1)有凝血功能障礙者；(2)臨床資料不全者。根據納入排除標準共納入研究對象40例，男 24例，女 16例，年齡 25～72歲，平均 48.67±5.69歲，前循環動脈瘤者22例，后循環動脈瘤者18例；對照組納入排除標準：年齡≥18周歲；無嚴重基礎疾病者，共納入40例，男20例，女20例，年齡23～74歲，平均49.02±6.32歲。兩組研究對象在年齡、性別等一般資料方面比較無明顯差別，具有可比性，且本項研究經醫院倫理委員會評審通過，且所有研究對象均知情同意，并簽署同意書。

1.2檢測方法 采集入院后靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發光法檢測MMP-9、MCP-1水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；采用全自動生化法檢測IL-6、TNF-α和VEGF值，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司。

1.3評價指標 觀察腦動脈瘤患者和對照組、合并認知障礙組和未合并認知障礙組患者血清MMP-9、MCP-1水平、細胞因子的差異，并分析腦動脈瘤患 者 MMP-9、MCP-1 水 平 與 IL-6、TNF-α 和VEGF水平的相關性。

1.4 統計學處理 數據錄入后，采用SPSS 11.5軟件進行分析。計數和計量資料分別采用例和均數±標準差表示。不同組別血清MMP-9、MCP-1水平、細胞因子的比較采用t檢驗進行分析，采用Pearson相關分析法分析腦動脈瘤患者MMP-9、MCP-1水平與細胞因子水平的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦動脈瘤患者和對照組MMP-9、MCP-1水平、細胞因子的比較 腦動脈瘤組患者的MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF水平高于對照組 (t=35.725、21.903、17.627、17.569，P＜0.001)，MCP-1 水平低于對照組(t=-64.890，P＜0.001)。 見表 1。

表1 腦動脈瘤患者和對照組MMP-9、MCP-1水平、細胞因子的比較

2.2 合并認知障礙組和未合并認知障礙組MMP-9、MCP-1、細胞因子的比較 合并認知功能障礙組患者的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平高于對照組 (t=18.468、11.229、9.623、14.172，P＜0.001)，MCP-1 水平低于對照組(t=-21.075，P＜0.001)。 見表2。

表2 合并認知障礙組和未合并認知障礙組患者MMP-9、MCP-1水平、細胞因子的比較

2.3 腦動脈瘤患者MMP-9、MCP-1水平與細胞因子水平的相關性 腦動脈瘤患者的MMP-9水平與IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平正相關(r=0.503、0.497、0.445，P=0.002、0.013、0.027)，MCP-1 與 IL-6、TNF-α 和 VEGF水平負相關 (r=-0.512、-0.483、-0.456，P=0.008、0.024、0.031)。 見表 3。

表3 腦動脈瘤患者MMP-9、MCP-1水平與細胞因子水平的相關性

3 討論

先天性血管畸形、長期的高血壓等，均能夠促進腦動脈瘤的形成，增加腦動脈瘤出血的風險。特別是在收縮壓長期大于160mmHg的患者中，動脈瘤破裂出血的風險更高，遠期患者的病死風險也明顯的上升[6,7]。現階段臨床上腦動脈瘤出血患者治療后的病情進展仍然較快，部分患者可短時間內合并呼吸衰竭。一項囊括了116例腦動脈瘤出血患者的隨訪分析可見，患者遠期認知功能損害的風險可超過25%以上，同時患者短期內的多器官功能衰竭風險仍然較高[8]。而通過對于腦動脈瘤出血患者的臨床病情的評估，能夠為臨床上患者的早期干預、介入或者抗凝等藥物治療提高參考，從而改善腦血管疾病患者的遠期臨床轉歸。影像學檢查能夠在腦血管疾病患者的病情評估過程中發揮重要的作用，但頭顱磁共振或者CT檢查對于患者遠期病情的預測價值較低，難以動態反應腦血管疾病患者的病情變化情況。

MMP-9是金屬基質因子家族成員，其能夠通過誘導腦組織神經纖維間質的分解，從而為腦組織局部炎癥性因子的擴散提供前提。MMP-9能夠誘導下游炎癥因子IL-6或者腫瘤壞死因子-α的富集，促進了其對于神經元細胞的損傷和促凋亡作用。基礎相關的研究還認為，MMP-9還能夠導致神經元鞘膜組織完整性的破壞，增加腦組織神經電沖動的傳遞異常[9,10]；MCP-1是趨化因子家族成員，其能夠穩定體內的趨化因子，抑制過度的趨化因子和補體成分富集導致的組織損傷[3,11]。MCP-1還能夠降低巨噬細胞的富集程度，抑制巨噬細胞的活性，從而避免了巨噬細胞過度激活導致的神經元細胞的吞噬效應[12]。

本次研究對于腦動脈瘤出血患者及正常對照人群的血清學指標的分析研究可見，病例組患者血清中的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指標明顯的上升，高于正常人群，而MCP-1指標的表達明顯的下降，低于對照人群，差異較為明顯，提示了相關指標的表達均可能影響腦動脈瘤出血的病情進展。通過分析匯總不同的相關文獻，筆者認為這主要考慮與 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF等的下列幾個方面的因素有關[13,14]：(1)MMP-9的上升能夠促進神經纖維間質成分的分解，為局部出血壓迫腦組織損傷范圍的擴大提供前提條件；(2)IL-6、TNF-α作為炎癥性因子指標，其能夠誘導腦組織的炎癥性損傷程度，促進了神經元線粒體的損害；(3)MCP-1的下降，失去了其對于體內趨化因子的穩定作用，導致體內趨化因子和補體成分的過度激活，增加了腦神經元細胞的凋亡程度。蔣令修等[15]研究者在探討了腦動脈瘤出血患者的病情轉歸的過程中也發現，在腦出血患者中MMP-9的表達可平均上升35%以上，同時在合并有明顯的腦組織壓迫癥狀或者器官損害的患者中，MMP-9的表達濃度可進一步的上升。在探討不同的血清學指標與腦出血患者的病情關系的過程中發現，在合并有認知功能障礙的患者中，MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF的表達濃度明顯的上升，而MCP-1的表達濃度明顯的下降，提示了不同指標均能夠影響到腦出血患者的認知功能的損害，這主要由于 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指標能夠導致神經元鞘膜突觸傳遞完整性的損害，并影響了神經元間質的囊泡運輸機制；而MCP-1的表達下降能夠導致體內補體C3、C4的激活，影響神經元電沖動傳遞的穩定性。相關關系分析也可見，MMP-9水平與 IL-6、TNF-α和 VEGF水平正相關，而MCP-1的表達與相關指標的表達具有負相關關系，進一步提示了MMP-9或者MCP-1的表達可能影響到了腦動脈瘤患者體內的炎癥反應過程。

綜上所述，腦動脈瘤出血患者血清MMP-9較高，MCP-1水平較低，其中合并認知障礙的患者更為明顯，且與IL-6、TNF-α和VEGF水平具有一定的相關性。