英夫利西單抗治療克羅恩病的使用情況分析*

王蓓蓓，陳 靜，黃富宏

（揚州大學附屬醫院藥劑科，江蘇 揚州 225001）

克羅恩病（CD）是一種目前病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變部位多見于末段回腸和鄰近結腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節段性或跳躍式分布。臨床以腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發熱、營養障礙等全身表現，以及關節、皮膚、眼、口腔黏膜、肝等腸外損害［1］。英夫利西單抗（IFX）是首個用于治療CD的生物制劑，為促炎性細胞因子的拮抗劑，適用于接受傳統治療效果不佳的中重度活動性和瘺管性CD患者。本研究中回顧性分析了我院IFX治療CD患者的使用情況及其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州大學附屬醫院2017年9月至2018年8月住院使用IFX治療的CD患者10例。其中，男8例，女 2 例；發病年齡 16～50歲，平均（32.4±11.9）歲；在首次使用IFX時，按Best CDAI積分評估病情，緩解期2例，中度活動期7例，重度活動期1例；病變部位位于結腸2例，回結腸5例，累及上消化道1例，回結腸并累及上消化道2例，狹窄型6例（合并肛瘺1例，肛周膿腫1例），非狹窄非穿透型4例（合并肛瘺2例）。觀察期內，首次啟用IFX 7例；觀察期前已規律應用IFX 6次，后停用IFX 1年，于觀察期內再次啟用IFX 1例，在外院應用IFX規律治療6次后來揚州大學附屬醫院行進一步維持治療1例；8年前首次規律應用IFX 2次，病情緩解后停藥，于觀察期內再次啟用IFX 1例。

1.2 方法

依據《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識（2017）》（以下簡稱《共識》）對病歷進行回顧性分析，從適應證、禁忌證、用藥前篩查、使用劑量及療程、藥物聯用情況、臨床療效及不良反應等方面進行分析、評價。

1.3 統計學處理

采用SPSS17.0統計學軟件分析。計量數據以表示，符合正態分布采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 適應證

《共識》中指出，對確診時具有預測疾病預后不良高危因素的CD患者，可早期應用抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物。預后不良的高危因素包括伴肛周病變，病變范圍廣泛，小腸受累長度超過100 cm，伴食管、胃、十二指腸病變，發病年齡40歲以下，首次發病即需要激素治療。下列臨床情況可作為優先推薦使用抗TNF藥物的指征：考慮因疾病活動并發的消化道出血；廣泛結腸受累，存在結腸深大潰瘍；腸外表現突出（如關節、皮膚損害）；有妊娠愿望的育齡期；接受過激素治療而復發頻繁（復發每年不少于2次）；病程短于2年；存在炎性非纖維性狹窄性病變［2］。10例CD患者中，在首次使用IFX時，4例非狹窄非穿透型CD患者中，中度活動性2例，重度活動性1例，緩解期1例，合并腸外表現的3例，且4例全部具有預測疾病預后不良高危因素，其中1例緩解期CD患者為外院行IFX規律治療轉我院進一步維持治療。6例狹窄型CD患者均為炎性非纖維性狹窄性病變，其中，中度活動性5例，緩解期1例，且均存在預后不良的高危因素及（或）優先推薦使用抗TNF藥物指征。

2.2 禁忌證

10例CD患者在使用IFX治療前均已排除禁忌證，其中1例在首次使用IFX時合并肛周膿腫及1例在第7次使用IFX時合并肛周膿腫的患者在治療前已行充分引流，并經抗感染治療好轉后予IFX，1例患者合并上呼吸道感染，在抗感染、對癥治療并進一步觀察病情后擇期應用IFX。

2.3 用藥前篩查

10例CD患者在使用IFX治療前均已完善結核分枝桿菌感染及慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染等篩查。

2.4 使用劑量、療程及藥物聯用情況

10例CD患者使用IFX的劑量除1例在第3次治療時予以400 mg、靜脈滴注外，其余均為300 mg、靜脈滴注，經與管床醫師進一步確認核實，IFX的劑量調整是由于患者疾病活動且療效不佳而增加劑量，其余每次給藥劑量均為300 mg，是按IFX藥品說明書中5～10 mg／kg的用法用量，綜合患者病情及IFX藥品每支100 mg的劑量后決定的。截至2018年8月31日，10例CD患者使用IFX 3～9次，總次數為49次，平均4.9次。10例CD患者中，8例是在第0，2，6周及隨后每隔8周予以IFX，1例由于病情需要在第4次提前4周使用IFX，之后隔8周予以IFX，1例患者由于腹痛伴發熱，考慮疾病活動，第3次提前1周予IFX治療。《共識》指出，患者對IFX初始應答后，隨著時間的推移會出現繼發失效，即應答反應逐漸減弱，可考慮優化藥物劑量，增加劑量或縮短療程［2］。10例CD患者在接受IFX治療過程中，3例聯用硫唑嘌呤；1例于治療早期（治療前6個月）聯合使用硫唑嘌呤，并予治療前20 d停用；1例于用藥前22 d使用強的松30 mg，1日1次，口服，誘導緩解，第10天減量至20 mg，使用IFX當天停用強的松；1例于用藥前4 d使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈推注，誘導緩解，連續使用4 d，于使用IFX前1 d停用，經與管床醫師確認后，是在確定使用IFX前由于患者病情緩解不明顯，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg誘導緩解。《共識》指出，“IFX治療早期（前6個月）聯合使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高臨床緩解率和黏膜愈合率。但長期聯合治療可能增加機會性感染和淋巴瘤的發生風險［2］”，故選擇單藥或聯合治療，需根據臨床情況給予個體化治療方案。10例CD患者在接受IFX治療過程中，有3例聯用了硫唑嘌呤，經管床醫師確認后，是由于大部分CD患者無法堅持長期使用IFX治療，且硫唑嘌呤起效較慢，用藥12～16周后才達到最大療效，故在IFX停用前加用硫唑嘌呤，主要是在IFX誘導癥狀緩解后，繼續維持撤離IFX的臨床緩解。我國醫師在選用免疫抑制劑時選用硫唑嘌呤的經驗較多［3］，NUDT15基因多態性檢測對預測包括我國在內的亞洲人群骨髓抑制的臨床意義重大［4］，還有待進一步研究，以指導個體化用藥。

2.5 臨床療效

臨床癥狀：8例中、重度活動性CD患者接受IFX 1次治療后臨床癥狀明顯緩解；1例緩解期CD患者，臨床癥狀尚穩定，但因紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應蛋白持續偏高，且腹部CT及小腸鏡提示內鏡下小腸多發炎癥狹窄，內鏡下表現較重，予以升階梯使用IFX治療，進一步控制病情進展，啟用IFX治療后內鏡下表現明顯好轉；另1例為緩解期轉入醫院行進一步維持治療。

Best CDAI評分：10例CD患者，去除1例外院轉入為進一步維持治療者外，其余9例在治療前平均Best CDAI評分為（274.2±91.7）分，治療后 8 周時平均為（148.9±47.6）分，治療后 16 周時，3 例的平均評分為（116.3 ±32.9）分，差異顯著（P＜0.05）。

實驗室指標：10例CD患者中，1例為外院轉入進一步維持治療，缺乏入院前的相關數據資料，故分析9例CD患者治療前后實驗室指標變化情況。治療前，9例 CD 患者血清白蛋白（ALB）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）基本在正常范圍內，C反應蛋白（CRP）、ESR炎癥指標高于正常范圍，血紅蛋白（Hb）低于正常范圍；治療后8周時患者的WBC與ALT基本正常，差異無統計學意義（P＞0.05）；CRP，ESR，PLT均明顯下降，ALB與Hb明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表 1。

表1 CD患者采用IFX治療前后實驗室指標變化（±s，n＝9）

表1 CD患者采用IFX治療前后實驗室指標變化（±s，n＝9）

時間治療前治療后8周t值P值ALB（g ／L）35.9 ±5.1 44.1 ±4.4-3.866 0.005 CRP（mg ／L）39.6±29.8 11.0±19.5 3.092 0.015 ESR（mm ／h）26.9 ±21.3 8.4 ±8.6 3.251 0.012 WBC（×109／L）5.7±1.7 5.5±2.0 0.314 0.762 Hb（g ／L）115.1±24.6 134.3±13.0-3.102 0.015 PLT（× 109／L）260.6 ±91.0 182.1 ±60.2 2.967 0.018 ALT（U ／L）18.6 ±9.9 20.6 ±8.2-1.031 0.333

2.6 不良反應

10例CD患者中，1例在靜脈滴注IFX過程中出現胸悶、心悸，全身皮疹，伴瘙癢，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈推注，馬來酸氯苯那敏10 mg肌肉注射后，皮疹消退，胸悶、心悸癥狀好轉，后減慢滴速，患者無明顯不適；1例第1次使用IFX后次日訴覺腹痛，發熱；1例第1次使用IFX后3 d發熱，體溫最高38℃，物理降溫后好轉；1例第1次使用IFX后發生上呼吸道感染；其余6例在使用IFX后均無明顯不良反應。

3 討論

10例CD患者在使用IFX治療后，7例中度活動期患者在治療后8周有6例達到緩解期，另1例在治療后16周評估達到緩解期；1例重度活動期患者在治療后8周達到緩解期；1例緩解期患者使用IFX持續緩解；1例緩解期患者雖然臨床癥狀尚穩定，但內鏡下表現較重，使用IFX后內鏡下表現明顯好轉。

ACCENTⅠ，ACCENTⅡ，REACH等多個大型臨床試驗及國內外多項臨床研究已證實，IFX對CD的緩解率可達 36% ～ 88%［5-6］。此外，SCHNITZLER 等［7］的研究發現，患者在停止IFX治療后，中位維持緩解時間可達47.3 個月（標準四分位數間距為 20.8～66.4 個月），提示IFX撤退后仍可維持長期緩解，本研究中1例活動性CD患者停用IFX后維持緩解時間達8年。

10例CD患者，有2例分別為IFX治療緩解后1年和8年，由于病情需要再次使用IFX，故開始新的治療周期。目前，尚缺乏足夠證據給出何時停用IFX的推薦意見［2］。生物制劑停藥或繼續治療的權衡，應全面考慮多方面的因素，其中應重點考慮的因素包括患者病史、先前手術史、疾病嚴重程度和治療失敗情況，尤其要評估目前的疾病狀況。

另外，10例CD患者中有8例患者聯合使用了腸內營養液，因CD是消化道慢性非特異性炎癥，常發生的全身癥狀是營養不良，且活動期合并營養不良比緩解期更普遍，這會導致活動期緩解減慢，或復發頻率加快。因此，改善CD患者的營養狀況甚至給予營養治療非常重要［8］。《炎癥性腸病營養支持治療專家共識（第二版）》亦推薦營養支持治療能誘導CD緩解，并可能有助于維持緩解，強烈推薦營養支持治療首選腸內營養［9］。臨床會對患者進行營養風險篩查和營養狀況評估后決定是否需要實施營養支持治療。

臨床CD患者日益增多，醫師、藥師和患者在選擇治療方案時，應充分權衡各種治療方案的潛在獲益和風險。在使用IFX治療前應進行嚴格的活動性感染篩查，且使用過程中應根據不同的臨床情況，在醫師、藥師與患者充分溝通后決定是否采取聯合用藥治療方案，并在用藥過程中嚴密觀察藥品不良反應。