右雷佐生聯(lián)合欖香烯降低蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性療效觀察

黃 丹 ，李群益 ，2，施孝金 ，2，陳海飛 △

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040）

蒽環(huán)類(lèi)抗生素包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星等，是高效且廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物。以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療通常是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其心臟毒性呈現(xiàn)進(jìn)展性、不可逆性和累積性，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到限制。右雷佐生作為一種心臟保護(hù)劑，是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的藥物［1］。欖香烯注射液是一種抗癌新藥，常聯(lián)合放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放療）和化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）使用，可增強(qiáng)藥效，減少放化療毒副反應(yīng)［2］，但欖香烯注射液與右雷佐生聯(lián)用是否對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性具有協(xié)同保護(hù)作用鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究中探討了右雷佐生聯(lián)合欖香烯注射液在緩解蒽環(huán)類(lèi)化療藥物引起的不良反應(yīng)的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為各類(lèi)惡性腫瘤；蒽環(huán)類(lèi)化療藥物使用量低于引發(fā)心臟毒性的下限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌證；心肌酶學(xué)及心臟彩超異常；其他心臟功能及器質(zhì)性損害。

病例選擇與分組：選取復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院2013年6月至2017年10月收治的惡性腫瘤患者58例，年齡13～75歲，平均51.52歲；非霍奇金淋巴瘤40例，胃癌5例，骨髓瘤4例，其他9例。按治療方式不同分為單藥組（31例）和聯(lián)用組（27例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采用蒽環(huán)類(lèi)為主的化療方案進(jìn)行治療。單藥組加用注射用右雷佐生注射液（曾用名右丙亞胺，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061157，規(guī)格為每瓶250 mg），包裝方式為西林瓶1瓶+專(zhuān)用溶劑 1瓶，加入 0.167 mol／L乳酸鈉 25 mL，轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi)，質(zhì)量濃度為10 g／L，30 min內(nèi)滴完，后給予蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥。聯(lián)用組在單藥組基礎(chǔ)上加用欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114，規(guī)格為每支 20 mL ∶88 mg）。

1.3 觀察指標(biāo)

采用VIVID E9型超聲多普勒診斷儀（GE公司）評(píng)估患者化療前后的心臟狀態(tài)，根據(jù)美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類(lèi)評(píng)估或不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心臟毒性的評(píng)定［3］；采用cobas E411型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（Roche）對(duì)比治療前后兩組患者血清肌鈣蛋白和肌紅蛋白含量變化，評(píng)估患者心臟的早期損傷；對(duì)比治療前后兩組患者白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞等差異，評(píng)估聯(lián)合用藥對(duì)血液系統(tǒng)的影響；對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)，包括胃腸道不良反應(yīng)和肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

單藥組心臟不良事件共11例（35.48%），包括心包積液6例，主動(dòng)脈增寬3例，二尖瓣返流、左室整體活動(dòng)欠協(xié)調(diào)各1例。聯(lián)用組共2例（7.41%），包括心包積液、主動(dòng)脈增寬各1例。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2至表4。

表2 兩組患者肌鈣蛋白和肌紅蛋白比較（±s）

表2 兩組患者肌鈣蛋白和肌紅蛋白比較（±s）

注：與單藥組相比，*P ＞0.05。下表同。

指標(biāo) 單藥組（n＝31） 聯(lián)用組（n＝27）肌鈣蛋白（ng／L）肌紅蛋白（ng／mL）化療前7.78±4.44 28.16±7.85化療后5.89±3.69 29.56±10.35差值-1.89±3.14 1.39±5.96化療前6.37±5.00 24.03±8.99化療后5.00±2.72 22.81±3.35差值-1.44±3.52*-1.22±8.23*

表3 兩組患者血液相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者血液相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo) 單藥組（n＝31） 聯(lián)用組（n＝27）血紅蛋白（g／L）白細(xì)胞（×109／L）中性粒細(xì)胞（%）血小板（×109／L）紅細(xì)胞（×1012／L）化療前115.16±22.86 8.55±5.56 71.30±10.88 244.36±107.67 4.01±0.70化療后111.50 ±25.34 5.46±2.48 62.17±17.60 199.03 ±51.70 3.83±0.78差值3.66 ±24.02 3.08±5.07 9.13 ±17.48 45.33 ±95.35 0.18±0.65化療前119.16±21.31 6.15±2.64 61.93±12.39 228.57±97.57 4.08±0.66化療后115.32±21.64 5.86±3.18 61.23±16.01 195.45±72.63 3.94±0.74差值3.69±13.43*0.29±4.30*0.70±20.18*19.04±68.27*0.14±0.53*

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

蒽環(huán)類(lèi)藥物治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確切，通過(guò)嵌入DNA序列中的堿基，干擾癌細(xì)胞DNA的復(fù)制與RNA的合成，致使腫瘤的生長(zhǎng)得到控制。蒽環(huán)類(lèi)藥物第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷，如由于心肌損傷產(chǎn)生的各種心律失常，心臟收縮或舒張功能異常，心臟的傳導(dǎo)功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變，臨床常表現(xiàn)為氣短、心悸、胸痛、胸悶、乏力、肢體腫脹等，部分患者不得不中斷化療，故早期監(jiān)測(cè)和預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)心臟毒性尤為重要。蒽環(huán)類(lèi)藥物所產(chǎn)生的早期心臟毒性作用表現(xiàn)為心肌細(xì)胞水腫、變性，此時(shí)若給予合理的藥物控制，心肌損傷仍為可逆性改變。

根據(jù)2013年版蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治指南，在第1次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療時(shí)，即開(kāi)始右雷佐生的治療，且每次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物時(shí)都重復(fù)使用右雷佐生的治療。其作用機(jī)制為：螯合劑EDTA的類(lèi)似物，具有強(qiáng)烈的螯合鐵能力，能抑制超氧化自由基的產(chǎn)生；在無(wú)鐵和酶的情況下，本身具有清除自由基和抗氧化作用，可抑制蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)活性氧的形成及心肌細(xì)胞的氧化損傷，對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物造成的心臟損害有顯著的防護(hù)作用，且不影響蒽環(huán)類(lèi)藥物的抗癌作用及患者的生存率，但會(huì)增加骨髓抑制的發(fā)生率。

中藥聯(lián)合化療可減輕化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，并能提高患者的生活質(zhì)量。欖香烯注射液是由溫郁金中提取的藥物，主要抗癌成分是β-欖香烯，是我國(guó)自行開(kāi)發(fā)研制的一類(lèi)抗腫瘤藥物，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性［4］，且可減輕化療引起的易栓狀態(tài)，減輕心臟毒性［5］。欖香烯對(duì)胸膜、腹膜具有較強(qiáng)的刺激作用，腔內(nèi)給藥后引起化學(xué)性胸膜炎、腹膜炎，使胸膜、腹膜粘連，也有助于抑制漿腔膜積液產(chǎn)生［6-7］，可用于胸腔、腹腔積液的治療，但對(duì)于心包積液的治療卻鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，右雷佐生聯(lián)合欖香烯能顯著降低蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性，主要是預(yù)防心包積液的發(fā)生。

心肌肌鈣蛋白是肌鈣蛋白復(fù)合體的多肽亞單位。在心肌發(fā)生變性壞死、細(xì)胞膜破損時(shí)，肌鈣蛋白彌散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，出現(xiàn)在外周血中。應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的患者肌鈣水平顯著增高，可用做檢測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性［1］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者肌鈣蛋白無(wú)顯著性差異，這可能與兩組患者在化療初期即使用右雷佐生進(jìn)行心臟保護(hù)的作用有關(guān)，聯(lián)用欖香烯對(duì)該指標(biāo)的檢測(cè)無(wú)顯著影響。

綜上所述，右雷佐生聯(lián)合欖香烯注射液可降低蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，同時(shí)不增加毒副作用，起到協(xié)同增效作用。但本研究入組患者均來(lái)自一家醫(yī)院，且樣本量較少，故仍需多中心、大樣本深入研究，以論證本研究結(jié)果。