益氣活血法聯合介入治療原發性肝癌療效評價的Meta分析*

魏亞威 高 翔 葉之華 馬 利

1.湖北中醫藥大學信息工程學院2017級碩士研究生班 (湖北 武漢, 430065) 2.湖北省中醫院肝病研究所 3.湖北中醫藥大學

原發性肝癌(PLC)是全球第五大常見癌癥[1]，自2000年中期以來，其發病率在全球各地呈不斷上升趨勢，而我國是肝癌的高發區，每年全球約60萬新發病例中，我國占一半以上[2]。PLC起病隱匿、發展迅速且預后極差[3]，70%以上患者在確診時已屬于中晚期，無法進行手術切除治療，僅有不到5%肝癌患者生存期在5年以上，居我國癌癥死亡率第三位[4]，是嚴重威脅我國人民生命健康的主要疾病。

PLC的西醫治療方式主要有外科手術治療、介入治療、射頻消融聯合治療等[5]。由于大部分患者在確診時處于肝癌晚期，進行外科切除手術治療的希望渺茫，因此介入治療是肝癌中晚期患者治療的首選方案[6]，與系統全身化療相比，介入治療副作用更小。中西醫結合治療原發性肝癌可減輕西醫治療帶來的副作用，提高患者生存質量，延緩患者生存期，具有較好的治療效果。目前，國內關于益氣活血法聯合介入治療的臨床觀察研究屢見報道，臨床療效評價指標不一，尚無循證醫學評價證據。我們通過全面檢索國內外醫學文獻庫，采用Cochrane循證醫學評價的方法，對相關研究成果進行匯總分析，以期為益氣活血法聯合介入治療PLC的循證醫學評價提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 由兩名研究人員獨立完成文獻檢索，計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、重慶維普中文科技數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang)等中英文數據庫，文獻檢索起止時間均從建庫至2018年9月。檢索語言定為中文和英文，采用主題詞和關鍵詞進行檢索，中文檢索詞為“肝癌”、“原發性肝癌”、“肝細胞癌”、“肝動脈化療栓塞(術)”、“介入治療”、“益氣活血(法)”，英文檢索詞為“Liver cancer”、“Primary liver cancer”、“Liver cancer cells”、“Transcatheter arterial chemoembolization”、“Interventional therapy”、“Yiqihuxue”。此外，研究者還對所得文獻中引用的參考文獻進行手工檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①資料為公開發表的文獻；②所有研究對象為原發性肝癌患者；③觀察研究者均未合并其他重大疾病；④文獻可提供完整數據，可統計指標OR和95%CI。排除標準：①綜述和Meta分析類文獻；②相同研究重復發表的文獻；③無對照組的研究；④研究病例低于30例的文獻；⑤動物實驗。

1.3 資料提取和質量評價 文獻篩選、資料提取和質量評價皆由兩位研究者獨立完成，對結果進行交叉核對，將核對結果由第三位研究者檢閱，若出現分歧，由三位研究者討論或者咨詢專家協助解決。采用Excel 2010自制表格，對嚴格遵循納入和排除標準的文獻進行資料提取，填寫資料提取表。提取資料包括：文獻題目、第一作者、文獻來源、發表時間、分組方法、樣本量、干預方法、療效指標等數據。通過Jadad量表對文獻進行評價[7]，具體質量評價內容包含以下4個方面：①隨機化產生方案；②分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否描述失訪或退出。

1.4 評價指標 近期臨床療效有效率依據WHO為標準，療效評價總有效率=(治療顯效病例數+治療有效病例數)/總病例數*100%。生活質量改善率=生活質量改善例數/總病例數*100%。

1.5 統計學分析 采用RStudio 3.4.4的Meta包進行統計學分析。計數資料采用比值比(OR)作為分析統計量，以95%置信區間(95%CI)進行效應量合并分析，其P<0.05表示差異有統計學意義。采用I2判斷各研究結果間的異質性。當I2<50%，P>0.01時，說明各研究間不存在S統計學異質性，采用固定效應模型(FEM)進行Meta分析；當I2>50%，P<0.10時，說明各研究間存在統計學異質性，探究異質性來源后，再選擇效應模型進行Meta分析。文獻潛在發表偏倚采用倒漏斗圖進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索后得出相關文獻268篇，其中Pubmed有17篇、Cochrane Library有13篇、中國生物醫學文獻數據庫有60篇、中國期刊全文數據庫有166篇、重慶維普中文科技數據庫5篇、萬方數據庫7篇。通過閱讀文獻題目、摘要和全文，篩除不符合納入標準文獻256篇，納入文獻12篇。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 12篇[8～19]文獻均為RCT，共納入患者947例，其中治療組478例，對照組469例。患者年齡以中老年為主，性別以男性居多，男女比例約為2:1，文獻發表時間為2002～2016年。納入文獻以Jadad量表評分，其中10篇文獻為2分，另2篇文獻為3分，為高質量文獻。納入文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻基本特征與Jadad評分表

注1：①近期療效有效率；②生活質量；③不良反應；④血清肝功能；⑤臨床癥狀改善；⑥1年生存期；⑦2年生存期；⑧免疫指標變化 注2：T表示益氣活血方聯合介入治療組；C表示介入治療對照組

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期臨床療效評價 共計10篇[8,9,11～17,19]文獻記錄腫瘤近期臨床治療效果。各研究間存在統計學異質性(P=0.016,I2=55.7%)，通過探求異質性來源，剔除潘改燕等人研究后，各研究間不存在統計學異質性(P=0.398,I2=4.4%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血法聯合介入治療可明顯提高原發性肝癌患者近期療效有效率，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.76,95%CI[1.96;3.89],P<0.0001)。見圖1。

圖1 治療組與對照組近期臨床療效比較的森林圖

2.3.2 生活質量改善率 共計5篇[10～13,16]文章記錄肝癌患者的生活質量改善率，各研究間不存在統計學異質性(P=0.7307,I2=0.0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血法聯合介入治療可明顯提高原發性肝癌患者生活質量改善率，兩組比較差異有統計學意義(OR=4.04,95%CI[2.44,6.69],P<0.0001)。見圖2。

圖2 治療組與對照組生活治療改善率的森林圖

2.3.3 生存期 共計4篇[12,13,16,19]文獻記錄肝癌患者1年生存期，各研究之間不存在統計學異質性(P=0.7725,I2=0.0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血方聯合介入治療可明顯提高原發性肝癌患者1年生存期，兩組比較差異有統計學意義(OR=2.06,95%CI[1.15,3.66],P=0.0145)。見圖3。

圖3 治療組與對照組1年生存期的森林圖

2.3.4 癥狀改善 共計3篇[10,16,18]文獻記錄癥狀改善情況，具體包括肝區疼痛、發熱、乏力、腹脹、惡心嘔吐的改善例數。經Meta分析結果顯示，治療組癥狀改善例數均高于對照組，且差異均具有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 治療組與對照組癥狀改善的Meta分析

2.4 發表偏倚 以近期臨床療效有效率為指標繪制漏斗圖,見圖4，結果顯示，圖中中線兩邊分布不對稱，這主要與發表偏倚有關，可能原因為納入文獻的陰性結果缺失或缺少高質量、大樣本隨機對照試驗等；有1篇處于漏斗圖右邊線上，表明存在發表偏倚。

圖4 近期臨床療效有效率的發表偏倚情況分析

3 討論

中醫“虛”“瘀”理論認為，肝癌患者多由機體正氣虧虛，肝氣郁結，脈絡不暢，致肝經血瘀，而瘀血阻滯，阻礙氣機，致血流不通，加速氣血虛損。介入治療是不能進行切除手術患者的首選治療方案，其作用機理是通過導管向腫瘤瘤體及周邊組織注入化療藥物和栓塞劑，可使化療藥物直接作用于腫瘤內部，栓塞可阻止腫瘤血供，使腫瘤縮小、壞死，起到化療和栓塞的雙重療效[18]。益氣活血法具有益氣健脾、活血疏肝的功效，方中茯苓、黨參、白術益氣健脾；雞血藤、三七活血化瘀；赤芍、柴胡、陳皮疏肝，以甘草調和諸藥。通過益氣活血法輔助介入治療原發性肝癌患者，起到活血化瘀、疏肝健脾的功效。

為進一步證實益氣活血法聯合介入治療原發性肝癌的治療效果，本研究納入12篇相關RCT研究進行Meta分析，結果顯示，益氣活血法聯合介入治療原發性肝癌不僅可以提高近期臨床有效率(Z=5.81,P<0.0001)，改善患者生活質量(Z=5.44,P<0.0001)，而且可以提高患者1年生存期(Z=2.44,P=0.0145<0.05)；在癥狀改善方面，治療組患者癥狀改善明顯優于對照組(P<0.01)，益氣活血法能有助于緩解患者肝區疼痛、發熱、乏力、腹脹、惡心嘔吐等癥狀發生情況。同時，在對近期臨床有效率進行異質性檢驗時，發現潘改燕[8]等人的研究存在異質性，可能與干預措施、結局指標測量等原因有關；在進行發表偏倚分析時，取近期療效有效率為分析指標，發現有一篇文章存在發表偏倚，可能原因為“統計學上有意義”的陽性研究結果較“統計學上無意義”的陰性研究結果更易被發表。

本系統評價的局限與不足：①雖然通過6大數據庫進行檢索，但臨床應用益氣活血法聯合介入治療PLC的RCT較少，僅納入12篇文獻，且均為中文文獻，可能存在發表偏倚。②RCT研究方案不合理，所納入的12篇文獻均未提及分配隱藏和盲法，僅有2篇文獻描述了隨機分組方法，其他10篇文獻均只提及隨機分組。③從漏斗圖分析結果來看，雖一定程度上發表偏倚較小，但有個別存在偏倚，提示可能夸大聯合治療效果。

在今后研究中，需要納入高質量、大樣本的隨機對照試驗，進一步觀察益氣活血法聯合介入治療原發性肝癌的療效，以期為其在臨床應用提供循證醫學依據。