慢性乙型肝炎抗病毒治療HBeAg轉換的預測因素分析

施梅姐 蕭煥明 謝玉寶 黎 勝 池曉玲

廣東省中醫院肝病科 (廣東 廣州， 510120)

據世界衛生組織報道，全球約3.5億人為乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌[1～3]。因此，慢性乙型肝炎(CHB)的防治已成為當前研究重中之重，而抗病毒是治療CHB的關鍵。對HBeAg陽性患者，早期獲得HBeAg血清學轉換能降低后期進展為肝硬化、肝細胞肝癌的風險[4]。但許多HBV DNA轉陰的患者很難發生血清學轉換，因此，在HBV DNA轉陰后選擇哪些指標預測HBeAg血清學的轉換成為當前研究的熱點。因此，本研究對100例經抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者進行隨訪研究，對CHB抗病毒治療144周發生HBeAg 血清學轉換的預測因素進行分析，以期指導臨床提高抗病毒療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 廣東省中醫院肝病科2010年8 月至2012 年11 月就診的CHB初治患者100例。西醫診斷符合2015年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合制訂的《CHB防治指南》中HBeAg陽性CHB診斷標準[1]。所有入組患者需符合以下標準：HBsAg陽性至少6個月以上，HBeAg陽性，HBV DNA >105IU /ml；ALT≥2ULN或ALT<2ULN且G≥2或S≥2。所有病例均排除其他肝炎病毒、HIV、巨細胞病毒感染等重疊感染以及自身免疫性肝炎、酒精性肝病等疾病，且在入組前6 個月內未使用任何抗病毒和免疫抑制治療。入選的100例患者均在全面了解抗病毒治療方案的基礎上簽署知情同意書。其中50例患者應用恩替卡韋( 0.5mg/d)(簡稱ETV組) ，50 例患者應用替比夫定( 600 mg /d)(簡稱LDT組)。治療前基線及治療后12、24、48、96、144周分別檢測ALT、乙肝兩對半及HBV DNA定量。

1.2 實驗室檢查 血清ALT水平檢測：采用全自動生化分析儀(羅氏 cobas 6000)ALT>50 U/L 為異常。血清學指標檢測: 血清HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb的定量檢測均采用全自動電化學發光儀(羅氏cobas e 601)進行。HBV DNA 載量檢測:采用ABI7300熒光定量PCR儀，檢測下限為500 IU/ml。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征 見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 抗病毒治療144周HBeAg血清學轉換的單、多因素分析 見表2、3。單因素分析發現抗病毒治療144周HBeAg血清學轉換的患者與HBeAg未轉換患者在年齡、基線HBV DNA、12周HBeAg、24周HBeAg及其下降值存在顯著性差異(P<0.05)，而在性別、HBsAg、HBV DNA水平及其下降值等方面無顯著差異。其中年齡越小、基線HBV DNA水越低、12、24周HBeA水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易發生HBeA的轉換。進一步應用Logsitic回歸進行多因素分析發現年齡與24周HBeAg水平是預測144周患者HBeAg轉換的獨立相關因素。

2.3 抗病毒治療144周HBeAg血清學轉換的預測效率 如圖1，由年齡、24周HBeAg值構成的Logsitic回歸方程得出的預測概率值繪制ROC曲線，其預測144周HBeAg血清學轉換的曲線下面積為0.832(P<0.001)，敏感度為67%，特異度為89%。

圖1 logistic回歸模型預測144周患者HBeAg轉換的ROC曲線圖

表2 在144周HBeAg血清學轉換與否患者中的單因素分析

表3 144周時患者HBeAg血清學轉換多因素分析

3 討論

眾所周知，HBeAg血清學轉換是HBeAg陽性CHB患者的重要治療目標。然而核苷酸類似物抗病毒治療的HBeAg血清學轉換率偏低，早期應用某些指標預測治療后HBeAg轉換以便在治療過程中及時調整治療方案以達到最佳療效成為近年來的研究重點。

本研究單因素分析發現12、24周HBeAg水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易發生HBeA的轉換，多因素分析發現24周HBeAg水平是預測144周HBeAg轉換的獨立相關因素。由此可見，HBeAg對HBeAg血清學轉換有一定的預測作用。這與國內外有關HBeAg的預測作用的研究是一致的。國內黃晶等[5]對替比夫定和恩替卡韋治療的HBeAg 陽性的CHB患者進行隨訪研究，發現24 周時HBeAg 下降>2 log10( PEIU/ml)可作為兩組患者52 周HBeAg 血清轉換的預測因素。Kwon等[6]應用恩替卡韋治療HBeAg 陽性的CHB患者48周發現12周HBeAg 水平下降>1.0 log(10)可預測48周的病毒學應答。同時，本研究還發現年齡是預測HBeAg轉換的獨立相關因素之一，越年輕的HBeAg陽性患者越容易發生HBeAg的轉換，本研究中144周HBeAg轉換患者的平均年齡為(29.2±6.8)歲，明顯小于未轉換患者的平均年齡(35.2±7.9)歲。這與付嘉鑫等[7]研究結果相符，該研究發現年齡≥40歲患者的HBeAg轉換率明顯低于<40歲的患者。這可能與年輕患者的免疫狀態相對活躍相關，有待下一步深入研究。進一步ROC曲線分析發現聯合年齡與24周HBeAg水平可較好地預測144周HBeAg轉換，其曲線下面積為0.832，提示臨床醫生在核苷酸類似物抗病毒過程中應格外注意患者的年齡及24周HBeAg水平，必要時調整抗病毒方案。

此外，本研究還發現HBV DNA水平與HBeAg血清學轉換存在一定的相關性，基線HBV DNA越低的患者越可能發生HBeAg轉換，但不是獨立的預測因素，臨床上表現為早期達到HBV DNA 陰轉后仍有相當部分患者不能獲得HBeAg 血清轉換。同時，本研究結果還提示患者的基線HBsAg水平及動態變化并不能預測144周HBeAg血清學轉換。這與國內外有關HBsAg在核苷酸類似物抗病毒過程中的預測作用的結論基本相一致。如Chen等[8]的研究應用恩替卡韋治療4年發現HBsAg定量并不能預測4年后的HBeAg轉換或者病毒學應答。而既往研究表明HBsAg的動態變化可預測干擾素治療結束后的HBeAg轉換率。這可能與抗病毒藥物的作用機制不同相關。干擾素具有抑制病毒復制與誘導免疫清除的雙重作用，因此在病毒抑制的同時可誘導機體免疫清除，而在免疫清除過程中出現HBsAg的下降。而核苷類似物的作用靶點是HBV聚合酶的逆轉錄酶區[9]，是逆轉錄酶的競爭抑制劑。核苷類似物與逆轉錄酶結合以后，造成DNA的合成提前終止，對HBV基因組復制發揮抑制作用。因此，核苷類似物治療CHB患者，可以干擾病毒復制，但對HBsAg并無直接作用，因此HBsAg在抗病毒過程中無明顯下降，故難以預測HBeAg的血清學轉換。

綜上所述，本研究對HBeAg 陽性CHB患者的抗病毒治療144周HBeAg 血清轉換的預測因素分析結果發現，年齡與24周HBeAg水平是預測抗病毒治療144周HBeAg轉換的獨立因素，越年輕的CHB患者，24周的HBeAg水平越低，則越容易發生HBeAg轉換。在抗病毒早期可根據HBeAg的下降幅度及時調整抗病毒治療方案以達到最佳療效，但HBsAg定量并不能作為早期預測HBeAg轉換的有效指標，由于本研究的樣本量有限，對于HBsAg的預測作用仍有待進一步研究。