股骨頭壞死兩種治療方法的有效性比較Meta分析

楊凱銳，董 輝，楊 洋，王 愷，邢 健，夏 群

股骨頭壞死 (osteonecrosis of femoral head,ONFH) 是一種多因素引起的以股骨頭內微循環破壞, 局部血供減少, 骨壞死為特征的骨科常見疾病, 其具體發病機制目前尚不明確[1-3]。糖皮質激素的長期大劑量應用是其主要發病原因，占總發病率的50%[4, 5]，其他因素如創傷、酗酒及自身免疫性疾病等亦可引起股骨頭壞死[4]。隨著病程的逐步發展，有70%～80%的病例最終出現股骨頭塌陷、變形、骨關節炎[6]，導致嚴重的疼痛和關節功能障礙。髖關節在坐、立位活動中均有重要作用，股骨頭壞死變形會給人們的生活帶來極大的不便，造成嚴重的心理、經濟負擔[7]。目前，主要治療手段分為非手術治療、保髖治療、髖關節置換[8, 9]。基礎研究結果顯示，富血小板血漿(plateletrich plasma,PRP)活化后可釋放大量細胞因子，促進創面和骨組織愈合修復[10, 11]。膝關節腔內注射PRP治療膝骨性關節炎已有較多報道且臨床觀察效果良好[12, 13]，而單純應用PRP治療股骨頭壞死，尚未見相關文獻報道。基于既往實驗結果，人們嘗試應用PRP聯合股骨頭減壓術進行保髖治療[14-19]，雖臨床病例報道效果良好，但對其真實療效仍存在較大爭議。本研究收集相關對照試驗進行分析，以期對富血小板血漿聯合股骨頭減壓術有效性進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：(1)研究類型為對照試驗；(2)研究對象為確診的非創傷性股骨頭壞死患者；(3)試驗組行富血小板血漿聯合股骨頭減壓術，對照組單純行股骨頭減壓術；(4)結局指標：①髖關節疼痛評價采用視覺模擬評分(visual analogue score,VAS)；②髖關節功能采用Harris髖關節評分(Harris Hip Score，HHS)；③術后Harris評分優良率；④術后國際骨循環研究會分期(association research circulation osseous, ARCO)及Ficat分期惡化率。排除標準：(1)重復發表的文獻；(2)會議論文；(3)數據資料缺失，聯系作者無果。

1.2 檢索策略 采用主題詞加自由詞的方式，分別對中文數據庫(知網、維普、萬方等)和外文數據庫(PubMed、Cochrane、Embase等)文獻從各數據庫建庫至2019-03-15進行檢索。中文檢索詞：富血小板血漿、股骨頭壞死、無菌性股骨頭壞死、缺血性股骨頭壞死等，英文檢索詞：“necrosis of femoral head ”，“aseptic necrosis of femur head”，ONFH，“platelet-rich plasma”，“plasma, platelet rich”，“PRP”等。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名研究人員獨立進行文獻篩選，數據提取。主要提取包括第一作者、發表時間、樣本量、疾病分期、結局指標相關數據等，并對數據資料進行交叉核對，分歧由第三方討論裁決。

1.4 納入研究偏倚風險評估 應用Cochrane系統隨機對照試驗偏倚風險評估方法，進行納入研究偏倚風險評估，最終得到偏倚風險評估結果，分歧意見經討論裁定。

1.5 統計學處理 利用RevMan5.3軟件完成分析，首先利用P值、I2值進行異質性檢驗，當I2<50%，且P>0.10時，認為研究間無明顯異質性，使用固定效應模型。選擇均數差(mean difference，MD)、優勢率(odds ratio，OR)分別作為計量、計數資料效應指標，并計算出95%可信區間(confidence interval，CI)。反之，則使用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經初步檢索出中英文文獻1621篇，剔除動物實驗、重復文獻后剩余294篇，通過進一步篩選，排除綜述、會議及數據不全等文獻，最終納入6篇臨床對照試驗。均為中文文獻，暫未檢索到相關英文文獻。

2.2 納入文獻質量特征 本研究所納入文獻，共包含股骨頭缺血壞死患者266例307髖，其中富血小板血漿聯合股骨頭減壓組(試驗組)156髖，髓芯減壓組(對照組)151髖，所納入文獻基本特征見表1。采用Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估工具分析，所納入研究總體為中等質量研究(表2)。

表1 股骨頭壞死治療Meta研究納入文獻基本特征

表2 股骨頭壞死治療Meta研究納入文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 髖關節疼痛評分 文獻[14-18]中記錄了試驗組與對照組術后VAS評分變化。Meta分析結果顯示I2=65%,P= 0.02,MD=-0.71[95%CI(-1.11，-0.32)]。逐個剔除敏感性分析可見劉松[14]所報告數據對異質性有明顯影響，未見其他研究結果對異質性有明顯影響，剔除后Meta分析結果I2=0%,P= 0.39,MD=-0.47[95%CI(-0.69，-0.25)]。試驗組術后VAS評分低于對照組，差異有統計學意義(圖1)。

圖1 股骨頭壞死髖關節術后VAS評分森林圖

2.3.2 髖關節功能評分 6項研究[14-19]均運用Harris評分進行兩組術后髖關節功能評價。Meta分析結果I2=61%,P= 0.03,MD=7.91[95%CI(5.57，10.26)]，同樣發現劉松[14]所做研究對結果差異性有明顯影響，剔除后Meta分析結果I2=4%,P=0.38,MD=8.65[95%CI(7.12，10.18)]，試驗組術后Harris評分明顯高于對照組，且差異有統計學意義(圖2)。

圖2 股骨頭壞死術后髖關節功能Harris評分森林圖

2.3.3 術后Harris評分優良率 5項研究[14-16, 18, 19]根據患者術后Harris評分進行優良中差等級評定，Meta分析結果顯示I2=0%,P=0.73,OR=5.09[95%CI(2.40，10.80)]，試驗組術后Harris評分優良率明顯高于對照組，且存在統計學差異性。

2.3.4 術后股骨頭壞死惡化率 5項研究[14-18]中在術后末次隨訪對影像學結果進行ARCO/Ficat分期評價，計算股骨頭壞死惡化率。Meta分析結果I2=0%,P=0.55,OR=0.19[95%CI(0.06，0.57)]，試驗組股骨頭壞死惡化率明顯低于照組，且差異有統計學意義。

3 討 論

長期以來，學者們對ON-FH的病因、病理、發病機制等進行了大量的研究。然而，對其具體發病機制、局部微環境的具體病理生理改變仍未完全明確。目前認為其多繼發于多種危險因素和疾病[20]。ON-FH通常進展為股骨頭塌陷、髖關節炎，出現髖關節疼痛、功能障礙，最終需接受髖關節置換術[5, 21]。ON-FH高發于30～50歲的人群，疾病進展出現髖關節功能喪失及人工關節使用壽命等問題，對患者無疑是災難性的結果[5, 8]。ON-FH早期病例常常以腹股溝、髖關節、臀部等部位局部疼痛為主要表現，多數情況下伴有髖關節內旋障礙，其診斷需要結合患者詳細病史及影像學檢查[22]。行前后位或蛙式位X線片檢查，對于出現股骨頭囊變，硬化等影像表現的病例，能夠很好診斷。然而對于早期病例，X線片檢查存在一定的漏診率[23]。隨著CT及MRI技術的發展，早期ON-FH病例也能準確被診斷，MRI檢查具有99%的診斷敏感性及準確性[24]。早期診斷，并通過積極的非手術及保髖治療，能夠很好的保護患者髖關節功能，臨床效果良好。髓芯鉆孔減壓通過減低股骨頭內壓力，促進局部微循環修復重建，早期應用受到了認可，但隨著研究的深入及病例資料的積累，發現其改變股骨頭負重、力學分布，導致股骨頭塌陷的問題。有醫師通過進行多通道、細孔減壓聯合骨移植等方式較好的解決了這一問題，但仍存在一定失敗率，遂又進行了骨髓間充質干細胞、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)等聯合股骨頭減壓治療ON-FH的嘗試[25-27]。在臨床應用中多數將其與骨髓間充質干細胞，BMP等生物制劑共同應用，臨床效果良好[28]。目前對富血小板血漿單獨聯合股骨頭減壓術的相關研究仍較少，也存在一定爭議。

本研究結果顯示，與單純股骨頭減壓術相比，富血小板血漿聯合股骨頭減壓治療患者術后髖關節功能Harris評分，Harris評分優良率均明顯升高。同時，VAS評分明顯減低，說明富血小板血漿聯合股骨頭減壓術可更好的促進患者術后恢復，疼痛緩解更明顯。與富血小板血漿內豐富的濃縮血小板被活化后能夠釋放多種大量的細胞因子，促進創面修復等作用可能存在一定的相關性[10]。術后末次隨訪ON-FH ARCO及Ficat分期惡化率降低。基礎實驗證實，富血小板血漿能夠有效促進成骨細胞生長，骨組織愈合[10]，在相關動物實驗中亦得到證實[11]。可認為富血小板血漿聯合股骨頭減壓治療ON-FH較單純股骨頭減壓術臨床觀察效果更佳。富血小板血漿在膝骨關節炎等治療臨床應用廣泛，且未見明顯不良反應相關報道[12]。其聯合髖關節減壓術應用的安全性及術后髖關節置換率等長期預后的影響尚缺乏有效證據支持。有待進一步的研究驗證。在進行VAS評分及Harris評分meta分析均觀察到劉松[14]實驗結果對本研究異質性結果影響明顯。本研究所納入文獻，實驗設計未能明確所用PRP濃度及具體劑量，可能為該研究中異質性來源。在其他兩項結局指標中未發現有研究對異質性產生影響。另外，本研究所納入文獻均未對患者年齡、ON-FH影像分級、原發性疾病等做進一步的研究報道，故未能對上述因素進行亞組分析。在進一步的研究中我們尚需對患者年齡、影像分級、原發病因、富血小板血漿劑量等因素展開細致研究。由于本研究所納入病例隨訪時間還夠長，不能夠對該治療方式的中長期預后進行準確判斷，需更多的長期隨訪報道以完成進一步的研究。

綜上所述，本研究所納入文獻說明富血小板血漿聯合股骨頭減壓術，較單純股骨頭減壓術能在術后VAS評分，髖關節功能Harris評分，病情進展率等方面可獲得更好的臨床效果，改善患者中短期預后。而其安全性、長期有效性仍有待更進一步的研究。