富馬酸酮替芬分散片溶出度測定方法改進*

樓永軍，左麗麗

(1.浙江省食品藥品檢驗研究院，杭州 310052；2.浙江工業大學綠色制藥協同創新中心，杭州 310014)

富馬酸酮替芬為抗組胺藥，臨床用于治療變應性鼻炎、過敏性支氣管哮喘[1-4]。富馬酸酮替芬分散片的國家藥品標準[5]采用溶出度第三法測定，其溶出量采用紫外分光光度法測定。考慮到溶出度第三法并非國際普遍認可的溶出度測定方法，為更好控制產品質量，筆者對溶出度測定方法進行了改進，建立了采用溶出度第二法(即槳法)測定溶出度、高效液相色譜法測定其溶出量的方法。

1 儀器與試藥

1.1儀器 D-800LS智能藥物溶出儀(天津天大天發公司)，LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)，SPD-M20A二極管陣列檢測器(日本島津公司)，R200D電子天平(德國Sartorius公司，感量：0.01 mg)。

1.2試藥 富馬酸酮替芬對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100230)，富馬酸酮替芬分散片(山東綠因藥業有限公司，批號：120501，206130601，206130602)，所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1溶出度測定方法 取本品，采用槳法測定，以水500 mL為溶出介質，轉速50 r·min-1，經30 min時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13.7 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 mL，置100 mL量瓶，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.035%三乙胺溶液-0.035%三乙胺的甲醇溶液(30：70)為流動相，檢測波長297 nm。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片溶出量。

2.2專屬性實驗 取相當于1片量空白輔料(約90 mg)，加水500 mL使溶解，取續濾液作為空白輔料溶液，另取富馬酸適量，按處方量配制，作為富馬酸定位溶液。分別取上述溶液及溶出介質，依法測定。結果顯示輔料、富馬酸、溶出介質不干擾主成分的檢測。

2.3濾膜吸附性實驗 取本品1片，加水500 mL使溶解后，用濾膜濾過，分別棄去初濾液約2，3，4，5，7，10 mL后，取續濾液分別測定其峰面積，結果顯示峰面積RSD為0.6%。

2.4線性關系考察 精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取適量，用水配制成每毫升分別約含0.2，0.5，1.0，2.0和5.0 μg系列溶液，依法測定，以峰面積(A)對濃度(C)作標準曲線，得回歸方程為A=47.99C-0.2352，r=0.999 9。結果表明濃度在0.2～5.0 μg· mL-1范圍內線性關系良好。

2.5精密度實驗 取對照品溶液，連續測定6次。結果峰面積RSD為0.2%。

2.6回收率實驗 精密稱取富馬酸酮替芬對照品約13 mg，置100 mL量瓶，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取10，8，6 mL各3份，分別置500 mL量瓶，加入處方量輔料，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，取續濾液依法測定，結果平均回收率99.7%，RSD為2.6%，見表1。

表1 富馬酸酮替芬回收率實驗結果

2.7溶液穩定性實驗 取本品1片，加水500 mL使溶解，濾膜濾過，取續濾液，分別于0，1，2，4，8，12 h測定峰面積，RSD為0.3%。結果表明，測試溶液在12 h內穩定。

2.8溶出條件選擇 取樣品(批號：206130602)，通過改變溶出介質種類、體積、轉速等溶出條件測定溶出曲線，進行比對研究。具體條件如下：①溶出介質為水，體積500 mL，轉速50 r·min-1；②溶出介質為水，體積500 mL，轉速75 r·min-1；③溶出介質為水，體積900 mL，轉速50 r·min-1；④溶出介質0.1 mol·L-1鹽酸，體積500 mL，轉速50 r·min-1。結果見圖1。

圖1 不同條件下的溶出曲線

Fig.1Dissolutionprofilesofdifferentmethods

2.9樣品溶出曲線的測定 取樣品，照“2.1”項方法測定，分別在5，10，15，20，30，45，60 min，取續濾液依法測定，計算每片在各時間點的累計溶出量，繪制溶出曲線(圖2)。

圖2 樣品溶出曲線圖

2.10樣品溶出度測定 依法測定3批樣品，結果見表2。

表2 樣品測定結果

Tab.2Determinationresultsofsamples%

批號1234561205019495981009983206130601978487103103932061306029910010010610496

3 討論

3.1溶出條件選擇 實驗結果表明，在條件②～④下，溶出較快，在5 min時平均累計溶出量達90%；在條件①下，溶出較平緩，在30 min時平均累計溶出量達90%。條件①具有較好的溶出區分能力，故選擇該條件為溶出條件。

3.2定量方法選擇 取修訂后溶出度測定的供試品溶液在297 nm波長處測定吸光度，結果發現均<0.1，故原國家標準中采用的紫外分光光度法已不適用于修訂后方法的溶出量測定。因此采用高效液相色譜法進行測定，經方法學驗證，本法準確，簡便。

3.3測定結果分析 3批樣品的溶出曲線測定結果顯示批內各時間點RSD均<20%，批間各時間點的RSD均<10%；3批各6片樣品在30 min時溶出量均超過標示量80%。表明在本研究確定的條件下樣品溶出行為較為穩定，批內批間溶出均一性良好。