中藥不良反應與中藥毒性研究進展*

董世芬，寧一博，靳洪濤

(1.北京中醫藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 102488；2.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所新藥安全評價研究中心，北京 100050)

隨著人們健康觀念變化和醫學模式轉變，中醫藥在人類醫藥衛生與健康事業發展過程中越來越顯示出其獨特的價值。與此同時，隨著中藥品種增多、使用數量和應用范圍擴大，中藥不良反應/不良事件的報道逐漸增多，引發人們對中藥安全性問題的廣泛關注。如何認識和防范中藥不良反應/不良事件關乎著中醫藥事業的發展[1]。隨著中藥現代化發展戰略的實施，中藥安全性研究如不良反應發生特點和機制、有毒中藥安全性研究等取得了顯著的成績。筆者在本文就中藥不良反應和中藥毒性研究進展，包括發生特點、發生原因和機制等進行綜述。

1 基本概念

中藥不良反應指在防治疾病過程中，由于應用中藥所產生的與用藥目的不符，且給患者帶來不適、痛苦或有害的反應，包括副作用、毒性反應、變態反應、后遺作用、特異質反應、耐受性、成癮性、致癌作用和致畸作用等[2]。有時候中藥不良反應也稱為中藥毒性效應，中藥一藥多效常見，因此中藥不良反應具有一定相對性[3]。

廣義的中藥毒性是指中藥的偏性，以偏糾偏是中藥治病的基本原理；狹義的中藥毒性則是指中藥的毒副作用，指中藥作用于人體后產生的損害作用，反映中藥安全程度的性能[4]。毒性中藥指藥性強、安全范圍小，應用不當甚至正常用法用量情況下容易發生毒性反應的中藥[3]。現代對藥物的毒性通常定義為藥物對機體的有害效應或損害作用，包括急性、亞急性、亞慢性、慢性和特殊毒性。有毒中藥與機體相互作用后的研究內容包括毒性表現、毒性機制、毒性成分、毒性靶器官、毒代動力學和控毒方法，以及臨床安全合理應用等[5]。當前根據目的不同，把中藥毒理學研究任務主要分為描述毒理學、機制毒理學和應用管理毒理學3個方面。

目前對有毒中藥的界定依據包括2015年版《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國衛生部藥品標準》以及各省、市地方藥材(包括飲片)標準中注明的毒性藥材；國家中醫藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材；其他已發現有安全問題的藥材等。通用的分級方法多采用《中華人民共和國藥典》2015年版分類方法，分為大毒、有毒和小毒[6]。2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)收載有毒中藥飲片83種，其中標注為“有大毒” 10種，標注為“有毒” 42種，標注為“有小毒” 31種。

2 中藥不良反應和毒性作用的特點

有研究整理了2001—2015年中國藥品不良反應信息通報，發現不良反應共涉及藥品100種，包括西藥74種，中成藥26種(含中西藥復方制劑5種)。涉及的中成藥(含中西藥復方制劑)包括龍膽瀉肝丸、痔血膠囊、何首烏及其復方制劑、珍菊降壓片、紅花注射液、香丹注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡寧、腦絡通膠囊、復方青黛丸、白蝕丸、克銀丸、雙黃連注射劑、喜炎平注射液、魚腥草注射液、穿琥寧注射劑、炎琥寧注射劑、清開靈注射液、感冒通、維C銀翹片、感冒清片(膠囊)、雷公藤制劑、壯骨關節丸、鼻炎寧制劑、含馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)中藥等。4個品種的中成藥(壯骨關節丸、清開靈注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液)被通報2次，涉及注射劑型多。其中，過敏性休克、呼吸困難主要由注射劑引起，中藥注射劑中以穿心蓮內酯為主要成分的制劑多發，例如喜炎平注射液、穿琥寧注射液、炎琥寧注射劑。此外，壯骨關節丸、克銀丸、白蝕丸、復方青黛丸等中藥誘發肝損傷，含AA中藥和含雷公藤制劑等引發腎損傷也引起了廣泛關注[7]。

中藥注射劑在中藥不良反應事件報告中占比高，如2017年度中藥注射劑不良反應在中藥整體不良反應中占比54.6%。目前我國約有134個中藥注射劑品種，2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)收載注射劑品種5個，包括止喘靈注射液、燈盞細辛注射液、注射用雙黃連(凍干)、注射用燈盞花素和清開靈注射液[8]。中藥注射劑常見不良反應包括變態反應(包括皮膚及其附件損害和全身性反應，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、皮炎、大皰性表皮松解型藥疹、口腔潰瘍、過敏性休克、寒戰、發熱等)、呼吸系統損害(包括哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等)、消化系統損害(包括消化道出血、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、消化不良等)、循環系統損害(包括心律失常、心力衰竭、房顫、休克、血壓變化、靜脈炎等)、泌尿系統損害(包括少尿、血尿、蛋白尿、腎功能異常等)。涉及品種多，基本涵蓋了所有注射液品種，發生原因復雜，主要包括注射液使用原料成分復雜、活性成分穩定性影響因素多、制劑工藝水平有待提高、添加劑使用、調劑因素等(輸液劑基質、配伍、辨證論治、給藥劑量、給藥速度)、患者個體因素等[9-12]。

此外，還有研究整理了常見不良反應涉及的中藥飲片、主要累及的器官并分析了發生原因，見表1。

中藥種類復雜，品質不一，毒性物質種類多樣，主要包括無機毒性物質，如砷、汞、鉛等；有機毒性物質，包括生物堿(如烏頭堿、番木鱉堿、雷公藤堿等)，苷類(如強心苷、氰苷等)，萜及內酯類，毒蛋白類等。中醫藥在長期臨床實踐過程中累積了豐富的減毒增效或控毒的方法，包括選用正品藥材、依法炮制、對證用藥、合理配伍和掌握煎煮方法等[5]。

中藥毒理作用表現形式多樣，反應可見于機體多個系統，主要包括以下各系統。①心血管系統：如烏頭生物堿類(主要是雙酯型生物堿)，可引起心律失常、心悸、胸悶氣急等；含強心苷類成分藥物(如夾竹桃)，可引起心律失常、房室傳導阻滯，甚至心肌出血、壞死和心肌纖維斷裂等；蟾酥等含強心甾體類物質，如蟾蜍毒素過量可引起心悸、氣短、心動過速或過緩、房室傳導阻滯、異位節律、心房顫動、心室顫動等；含砷藥物砒霜、雄黃等，可造成房室傳導阻滯[28]。②神經系統：包括中樞神經系統急性或慢性中毒，以及周圍神經系統毒性，如含砷中藥雄黃可引起中樞神經系統細胞缺氧及功能紊亂，出現頭暈、頭痛、乏力等癥狀，嚴重時可出現抽搐、昏迷甚至死亡；含鉛中藥鉛丹、鉛粉、鉛霜、黃丹、密陀僧、黑錫丹、二味黑錫丹以及鉛丹，作為膏藥基質制成的狗皮膏藥等，長期暴露引起慢性神經中毒，表現為中毒性神經衰弱綜合征，包括頭暈、頭痛、失眠、記憶力減退等；含砷中藥如雄黃及中藥復方牛黃解毒片、牛黃寧宮丸等，中毒后可導致周圍神經炎、四肢麻木、感覺減退等[29]。③呼吸系統：如生草烏可導致犬呼吸頻率加快、呼吸幅度增大。④消化系統：主要可表現為惡心、嘔吐、食欲不振、口腔黏膜水腫、食管燒灼疼痛、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘、黃疸和肝損傷等，如中藥千里光、款冬花、返魂草、佩蘭、野馬追、一點紅和紫草等含有吡咯里西啶生物堿，可致肝毒性，造成肝竇內皮細胞毒性和肝實質細胞毒性；萜類成分雷公藤甲素，黃獨素B(黃獨、粉防己、金果欖中含量較高)，川楝素，柴胡皂苷，蒽醌類成分如大黃素、大黃酸以及苯丙素類成分如黃樟醚(細辛、肉豆蔻中含量較高)，也可造成肝損傷[30]。⑤泌尿系統：如長期使用馬兜鈴科關木通引發的腎毒性，主要為急性或亞急性進行性、不可逆性腎損害，日久導致腎衰竭，表現為少尿、白細胞尿、蛋白尿、尿糖、嚴重貧血、重度高血壓，血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)升高，Cr清除率下降，尿比重及尿滲透壓下降，可伴有代謝性酸中毒及電解質紊亂等，并可觀察到腎小管上皮細胞變性、壞死；AA可引起腎間質炎癥相關免疫活性細胞激活，引發腎炎樣病變，還可將腎小管細胞阻滯于S期，抑制細胞增殖，并可造成腎臟細胞DNA氧化損傷[31]。⑥血液系統：如雷公藤內酯、雷公藤多苷、青風藤堿、八角蓮中鬼臼毒素，光慈菇中秋水仙堿可導致粒系細胞毒性；雄黃中硫化砷、大黃中鞣質、蜈蚣中組胺樣物質可導致紅系細胞毒性；麝香、蟾酥為動物蛋白，可通過免疫機制破壞血小板，引起血小板減少性紫癜，并引起巨核系細胞毒性。⑦生殖系統：大劑量草烏和烏頭堿可影響體外大鼠胚胎生長發育和器官形態分化，誘發以心臟和神經系統為主的器官畸形[32]；長期使用朱砂、輕粉可造成汞蓄積，可引起早期胚胎毒性[33]；雷公藤可造成雄性動物附睪尾內未成熟精子率及畸形精子率升高，睪丸和附睪的臟器系數減小及明顯病理學變化，雌性動物的毒性反應主要表現為動情周期紊亂，卵巢和子宮發生明顯病理變化[34]。

表1 不同種類中藥飲片不良反應主要累及器官(系統)與發生原因

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分類涉及飲片主要累及器官/系統發生原因分析解表類麻黃、桂枝、生姜、荊芥、防風、羌活、細皮膚及其附件、呼吸系統、消化系統、神藥物因素(0.88%):飲片質量不合格;機 辛、藁本、蒼耳子、辛夷、鵝不食草、白 經系統、循環系統等 體因素(47.51%):患者個體差異,包 芷、香薷、薄荷、柴胡、蟬蛻、葛根、葛 括老年人、兒童、孕婦、過敏體質患者 花、菊花、牛蒡子 等特殊人群;用藥不當如過量用藥等 (51.61%)[13]清熱類天花粉、八角蓮、梔子、石膏、夏枯草、決皮膚及其附件、消化系統、神經系統等藥物因素:飲片質量、炮制等;機體因素: 明子、梔子、龍膽、苦參、夏枯草、黃連、 如過敏體質等;用藥相關:如過量用 黃芩、板藍根、青黛、重樓、漏蘆、射干、 藥、患者自行用藥等[14] 翻白草、白花蛇舌草、山豆根、鴉膽子、 北豆根、了哥王、熊膽、穿心蓮、野菊 花、土茯苓、馬勃、馬齒莧、白蘞、綠豆、 半枝蓮、赤芍、紫草、天葵子、地骨皮、 青蒿瀉下類大黃、番瀉葉、蘆薈、火麻仁、蓖麻子、牽消化系統、神經系統、呼吸系統、循環系藥物因素:藥物毒性作用;機體因素:涉 牛子、芫花、巴豆霜、甘遂、巴豆、商陸 統、泌尿系統、生殖系統、內分泌系統、 及老年人、兒童、孕婦、過敏體質及有 皮膚及其附件、五官多個器官(系統) 結腸癌等因素的特殊人群;用藥因素: 等,以消化系統多見 誤服、聯合用藥、過量用藥和患者自行 用藥等[15]祛風濕類川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿、防己、鬧可累及多個器官及系統,如循環系統、神用藥因素(90.38%):超劑量服用、長期 洋花、威靈仙、青風藤、木瓜、獨活、祖 經系統、免疫系統、消化系統、皮膚及 用藥、煎煮不當等;藥物因素 師麻、金錢白花蛇舌草、蠶沙、伸筋草、 其附件等 (8.55%):某些藥物為有毒中藥;機體 雷公藤、臭梧桐葉、五加皮、路路通 因素(1.07%):個體差異所致變態反 應等[16]溫里類附子、肉桂、吳茱萸、干姜、花椒、丁香、八呼吸、消化、循環、神經系統等機體因素:特殊人群;用藥因素:超劑量 角、茴香 使用、配伍不當、生制品應用不當[17]消食類山楂、神曲、雞內金、麥芽、萊菔子消化系統等機體因素(11.76%):患者的病理狀態、 個體差異;用藥因素(76.13%):自行 超劑量服用、配伍不當等;藥物因素 (12.11%):藥物特殊氣味[18]止血類土三七、小薊、三七、蒲黃炭、血余炭、仙皮膚及其附件、消化、循環系統等藥物因素:某些藥物為有毒中藥;機體因 鶴草、艾葉 素:個體差異所致過敏反應等;用藥因 素:自行用藥等[19]活血化瘀類延胡索、乳香、沒藥、姜黃、郁金、川芎、丹涉及全身各器官/系統,其中以皮膚及其藥物因素:藥物自身成分如川芎、水蛭、 參、桃仁、紅花、穿山甲、益母草、血竭、 附件多見 斑蝥等;機體因素:過敏體質和特殊人 馬錢子、土鱉蟲、骨碎補、白屈菜、銀杏 群如新產婦女和老人等;用藥因素:過 葉、兒茶、兩面針、自然銅、紅花子、蘇 量用藥、患者自行用藥、誤服及聯合用 木、澤蘭、片姜黃、水蛭、斑蝥 藥等[20]安神類朱砂、遠志、酸棗仁、首烏藤皮膚及其附件、消化系統、神經系統等藥物因素:飲片質量(1.20%);機體因 素:過敏史(8.43%);用藥因素:超劑 量使用(66.27%)、患者自行用藥 (33.73%)、服用方法不當 (1.20%)[21]平肝息風類牡蠣、代赭石、鉤藤、羚羊角、牛黃、僵蠶、皮膚損傷、神經系統、消化系統、循環系藥物因素:藥品質量、炮制等;機體因素: 蜈蚣、全蝎、天麻、地龍、 統、泌尿系統等 特殊人群(兒童、老人)、過敏體質等; 用藥因素:超劑量使用、患者自行服藥 等[22]開竅類麝香、冰片皮膚及其附件、神經系統等藥物因素:炮制不當(6.2%);機體因素: 兒童或老年人(9.88%);過敏 (48.15%);用藥因素:超劑量使用

續表1 不同種類中藥飲片不良反應主要累及器官(系統)與發生原因

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分類涉及飲片主要累及器官/系統發生原因分析 (24.69%),患者自行用藥 (9.88%)[23]補虛類人參、黃芪、西洋參、黨參、山藥、白術、甘消化系統、神經系統、皮膚及其附件、循藥物因素:飲片成分、炮制、質量等 草、蜂蜜、絞股藍、大棗、刺五加、補骨 環系統等 (3.43%);機體因素:個體差異導致過 脂、鹿茸、海馬、冬蟲夏草、續斷、鹿角 敏等;用藥因素(75.21%):超劑量使 膠、菟絲子、核桃仁、鎖陽、杜仲、仙茅、 用、配伍不當等[24] 葫蘆巴、淫羊藿、紫河車、何首烏、龍眼 肉、當歸、阿膠、白芍、熟地黃、桑葚、玉 竹、枸杞子、鱉甲、黑芝麻、北沙參、百 合收澀類罌粟殼、五味子、五倍子、金櫻子、金櫻根皮膚及其附件、神經系統、消化系統、泌藥物因素:某些藥物為有毒藥物;機體因 尿系統等 素:年齡、個體差異;用藥因素:聯合用 藥、劑量不當[25]驅蟲類使君子、檳榔、苦楝皮消化系統、神經系統、皮膚及其附件等藥物因素:某些藥物為有毒或小毒;機體 因素:過敏體質等;用藥因素:超劑量 服用等[26]涌吐類常山、膽礬、藜蘆、瓜蒂消化系統、神經系統等用藥因素:使用不當(65.7%);藥物因 素:藥物本身具有毒性[27]

此外，中藥多配伍使用，配伍不當也可能出現毒副作用。中藥配伍不當包括“十八反”和“十九畏”中相關藥物聯用，中西藥聯用不當，中藥注射液配伍不當等。例如含砷藥物雄黃以及制劑六神丸、安宮牛黃丸等，與硫酸鹽、硝酸鹽如阿托品、硝酸異山梨酯等同服，可增加砷的吸收而增加毒性；服用含汞中藥及其制劑，如朱砂、輕粉、朱砂安神丸、紫雪散、磁朱丸等，與溴化鉀、碘化鉀等，汞離子與溴離子或碘離子在腸中可生成劇毒成分溴化汞或碘化汞，導致藥源性腸炎或赤痢樣便[35]。

3 中藥不良反應和毒性反應發生的機制

中藥導致不良反應的原因和機制復雜，有毒中藥的毒性作用發生機制包括毒性物質從暴露部位到靶部位的轉運，終毒物與靶分子的反應，細胞功能障礙及其導致的毒性，修復與修復紊亂引起的毒性。

含汞礦物藥朱砂、紅粉、輕粉臨床應用廣泛，主要成分分別為硫化汞(HgS)、氧化汞(HgO)和氯化亞汞(Hg2Cl2)。含汞礦物藥經不同途徑給藥后，毒性成分通過不同途徑吸收進入機體，導致毒性損傷，含汞毒性成分吸收入血后，通過血液轉運到肝臟、腎臟、腦等靶器官，還可通過腎小管重吸收進入腎臟，也可通過血腦屏障進入腦組織蓄積，主要蓄積在大腦皮質和小腦，并可能與含巰基蛋白質結合引起毒性效應。口服進入機體的汞最終未被吸收的部分經糞便排出，也有部分吸收入血后經腎臟由尿液排出，停藥后在體內蓄積的汞會經尿液持續緩慢排出。因此汞在體內滯留時間較長，消除緩慢，長期使用會在體內蓄積產生毒性。可能引發的毒性效應，包括肝腎毒性、神經毒性、胚胎及遺傳毒性[36]。

調控藥物代謝酶表達/功能是引發中藥-藥物相互作用等不良反應的常見機制之一。人參、甘草、銀杏葉的提取物及其化學成分可通過抑制細胞色素P450酶導致共服藥物的代謝速率減慢，從而導致部分治療窗狹窄藥物(如華法林、咪達唑侖、地高辛、阿米替林等)體內蓄積，進而引發不良反應[37]。甘草、補骨脂、水飛薊、人參、黃芩、大黃、何首烏、丹參、雷公藤、芫花等提取物及其化學成分可通過抑制Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1，又稱膽紅素代謝酶)可能導致膽紅素代謝障礙，或者可能導致外源物(如依托泊苷及伊立替康的活性代謝產物SN38、雷特格韋、曲氟沙星等)代謝異常引發藥物相互作用[38]。

含AA中草藥的腎毒性主要與引發內質網應激反應、增強氧化應激，以及形成AA-DNA加合物進而導致基因突變等有關。AA Ⅰ和Ⅱ均可經體內酶代謝形成活性環內酰胺氮離子，親電子能力強，可與DNA堿基的環外氨基結合，生成共價加合物，可在患者體內存留多年[39]，并引起基因突變，目前推測AA所致泌尿道腫瘤與之有關。AA腎病患者腎臟和尿路上皮腫瘤組織中可檢測到以A：T到T：A顛換突變為主的基因突變[40]，可能與AA對腺嘌呤堿基的選擇性親和所形成dA-AAI加合物有關[41]。A：T到T：A顛換突變可能是AA的特征性突變，稱為AA突變指紋[42]。雷公藤甲素、姜黃素、大黃酸等可通過氧化應激誘導細胞凋亡造成腎損傷[43]。

烏頭堿影響神經細胞離子通道活性，是其導致中樞神經毒性以及心臟毒性的機制之一，烏頭堿和中烏頭堿可結合電壓敏感型鈉離子通道，從而使鈉通道處于持續開放和活化狀態而難以被激活。烏頭堿造成的心律失常可能與其引發的遲后除極和早后除極有關，烏頭堿還可通過延長動作電位鈉離子內流而具有正性肌力作用；中樞神經細胞Na+通道的α亞單位是烏頭堿毒性結合位點，烏頭堿可通過結合α亞單位使Na+通道失活，同時烏頭堿還可以抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶活性，引起神經細胞內Na+濃度升高、K+濃度降低，Na+-Ca2+交換增加，導致神經細胞內Ca2+超載[44]。

雷公藤主要毒性成分為二萜類、生物堿類、三萜類及苷類，毒性涉及消化系統、生殖系統和腎臟等。雷公藤損傷睪丸及附睪，影響精子生成及活力，使精子生成減少，活力下降，精子畸形率增加，作用機制與抑制睪酮生成，干擾睪丸生精細胞DNA合成，抑制睪酮生成相關激素調節蛋白包括類固醇激素急性調節蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)、P450側鏈裂解酶(P450side chain cleavage enzyme，P450scc)、細胞色素P45017-羥化酶(cytochrome P45017-hydroxylase，P450c17)、3β-羥基類固醇脫氫酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)和17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD)的基因和蛋白表達，以及導致生殖細胞凋亡等有關[45-46]。

4 結束語

中醫藥的應用與研究在全球范圍越來越受重視，因此需要客觀認識中藥不良反應事件發生原因，借鑒現代毒理學研究思路、方法與手段，構建符合中醫藥臨床特點的中藥毒理學評價模式和方法，闡明中藥不良反應發生的物質基礎[47]。建立符合中醫藥特點的中藥安全性評價與風險管理體系，規范中藥毒理學研究標準，以保障患者用藥安全，促進中醫藥事業的持續發展。