利伐沙班與華法林對缺血性腦卒中合并非瓣膜性房顫病人抗凝治療的療效及安全性比較

心房顫動(atrial fibrillation,AF)是腦卒中最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,多項(xiàng)研究顯示,非瓣膜性AF病人腦卒中的發(fā)生率是正常對照組的5倍。因此,對于房顫病人卒中風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)(CHADS2)評分≥2分的高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的AF病人應(yīng)給予抗凝治療[1-2]。多年來,維生素K拮抗劑華法林作為最常用的抗凝藥物被廣泛應(yīng)用于AF的抗凝治療,但其易受食物、藥物和疾病等影響,且需密切監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)而大大影響了治療依從性[3]。新型口服抗凝藥物利伐沙班為抗凝治療提供了更多的選擇。本研究選取缺血性腦卒中合并非瓣膜性房顫的老年病人為研究對象,根據(jù)病人意愿分別給予利伐沙班、華法林抗凝治療,通過對比2組病人血栓事件及出血事件發(fā)生情況，評估2種藥物的臨床有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年4月至2018年3月收治的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)合并非瓣膜性房顫的老年病人共69例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。2組病人一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)CHADS2評分≥2分，病人僅服用一種指定的抗凝藥物;(2)腦卒中發(fā)病時(shí)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分<16分;(3)年齡65～80歲;(4)病人或家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有活動性內(nèi)出血或急性出血傾向,有血液系統(tǒng)疾病、凝血功能異常者;(2)未經(jīng)治療或不能控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg);(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙及嚴(yán)重心肺功能不全者;(4)惡性腫瘤病人;(5)6個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血、胃腸或泌尿系統(tǒng)出血、大型外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷;(6)合并感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液;(7)已合并有下肢靜脈栓塞或肺栓塞。

表1 2組病人臨床資料對比

1.2 治療方法 根據(jù)病情,AIS發(fā)病14 d內(nèi)開始給予抗凝治療。利伐沙班組給予利伐沙班(拜瑞妥;拜耳醫(yī)藥保健股份公司)20 mg，1次/d[5]。華法林組給予華法林(上海信誼公司),起始量為2.5 mg, 1次/d(晚飯后半小時(shí)服用),初始階段每3～5 d復(fù)查INR,當(dāng)INR值連續(xù)3次維持在2.0～3.0時(shí),改為每月復(fù)查1次INR,根據(jù)病情,每次按1/4片(0.625 mg)增減劑量。隨訪觀察3個(gè)月,期間如出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件則適時(shí)終止用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 研究結(jié)束時(shí),統(tǒng)計(jì)分析2組病人栓塞事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率,評估藥物臨床療效及安全性。血栓栓塞事件包括:缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞、心肌梗死等。出血事件[5]包括:(1)輕微出血:鼻出血、口腔黏膜及牙齦出血、皮下瘀斑等;(2)嚴(yán)重出血:消化道出血(黑便)、肉眼血尿、痰中帶血或咯血等;(3)危及生命的出血:消化道大出血、顱內(nèi)出血等。

2 結(jié)果

2.1 2組栓塞事件發(fā)生情況比較 利伐沙班組共發(fā)生栓塞事件4例(11.76%),其中缺血性腦卒中2例(5.88%),下肢靜脈栓塞1例(2.94%),心肌梗死1例(2.94%);華法林組共發(fā)生栓塞事件5例(14.29%),其中缺血性腦卒中3例(8.57%),下肢靜脈栓塞1例(2.86%),心肌梗死1例(2.86%)。2組栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.097,P=0.76)。

2.2 2組出血事件發(fā)生情況比較 利伐沙班組共發(fā)生出血事件3例(8.82%),其中輕微出血2例(5.88%),包括1例皮下瘀斑和1例牙齦出血;嚴(yán)重出血1例(2.94%),為消化道出血,表現(xiàn)為黑便(糞便隱血陽性);隨訪期間未發(fā)生危及生命的出血。華法林組共發(fā)生出血事件11例(31.43%),其中輕微出血5例(14.29%),均表現(xiàn)為皮下瘀斑;嚴(yán)重出血3例(8.57%),包括2例消化道出血(黑便)和1例肉眼血尿;危及生命的出血3例(8.57%),包括2例消化道大出血(嘔血伴有血紅蛋白下降>20 g/L)和1例顱內(nèi)出血。利伐沙班組出血事件發(fā)生率低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.45,P=0.02)。

3 討論

AF是最常見的持續(xù)性心律失常,AF最重要的常見并發(fā)癥是心源性腦栓塞。多項(xiàng)研究表明,有效的抗凝治療可顯著降低AF病人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[6]。國內(nèi)多項(xiàng)指南明確指出,如無禁忌,所有發(fā)生過腦卒中的AF病人均需要長期口服抗凝藥物治療[7-8]。長久以來,華法林一直作為口服抗凝治療的首選用藥而廣泛應(yīng)用于臨床。但華法林用量個(gè)體差異大[9],容易受到多種食物及藥物的影響,且用藥期間需定期監(jiān)測INR并適時(shí)調(diào)整藥物劑量,由此大大影響病人長期用藥的依從性及安全性。有研究顯示，我國缺血性腦卒中合并AF病人的華法林治療率不足17%[10],且不規(guī)則的用藥方式使得病人不能在有效的治療時(shí)間窗內(nèi)獲益[11]。新型口服抗凝藥物利伐沙班的問世有望改善這一現(xiàn)況。利伐沙班是一種Xa因子抑制劑,它可特異性直接抑制Xa因子,阻斷凝血酶生成,抑制血栓形成,同時(shí)不影響已生成的凝血酶活性,不影響生理性止血功能,與餐同服幾乎完全吸收,生物利用度高,安全性高,且用藥期間無需監(jiān)測凝血功能[5]。上市以來,國內(nèi)外多項(xiàng)抗凝研究的Meta分析均證實(shí),利伐沙班可顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn),改善臨床預(yù)后,且利伐沙班出血風(fēng)險(xiǎn)較低[12-13]。

本研究選取AIS合并非瓣膜性房顫的老年病人為研究對象,遵照病人意愿給藥,分為利伐沙班組及華法林組。隨訪觀察3個(gè)月,2組血栓事件發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.097,P=0.76),提示兩者療效相當(dāng)。在出血事件發(fā)生率上,華法林組顯著高于利伐沙班組(χ2=5.45,P=0.02),提示利伐沙班具有更高的安全性。

綜上所述,新型口服抗凝藥物利伐沙班(拜瑞妥)抗凝治療效果肯定,用藥方便,無需監(jiān)測凝血功能,且出血風(fēng)險(xiǎn)低,安全有效。