谷氨酸受體與精神分裂癥治療的研究進展

王穎怡 呂欽諭 陸燕華 易正輝

[摘要] 精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病，全球患病率1%，具有患病率高、致殘率高和社會負擔沉重等特點。目前臨床上使用的抗精神病藥物能夠很好的控制陽性癥狀，但是患者的陰性癥狀和認知功能缺損仍未得到有效的治療。目前普遍認為，精神分裂癥患者N-甲基-D-天冬氨酸受體功能低下是陰性癥狀和認知功能缺損的主要原因。由此，谷氨酸受體也逐漸成為新一代抗精神病藥物研發的關鍵靶點。本文綜述了近年來調節谷氨酸受體相關藥物治療精神分裂癥的成功和失敗之處，以期為對今后臨床藥物應用以及研究方向能有所啟發。

[關鍵詞] 精神分裂癥;陰性癥狀;認知缺損;谷氨酸受體;N-甲基-D-天冬氨酸受體

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（a）-0042-05

[Abstract] Schizophrenia is a group of serious mental diseases without specific causes， with a high prevalence rate， high disability rate and a heavy social burden. The global prevalence of schizophrenia is 1%. At present， antipsychotic drugs can well control the positive symptoms， but the negative symptoms and cognitive impairment of patients have not been effectively treated. Currently， it is generally believed that the defect of N-methyl D-aspartate receptor is the main cause of negative symptoms and cognitive impairment in patients with schizophrenia. Therefore， glutamate receptor has gradually become a key target for the development of a new generation of antipsychotic drugs. In this paper， we will summarize the progress of glutamate receptor-related drugs for schizophrenia in recent years in order to provide some suggestions for future clinic and researches in this field.

[Key words] Schizophrenia; Negative symptoms; Cognitive impairment; Glutamate receptor; N-methyl D-aspartate receptor

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病，全球患病率為1%，具有患病率高、致殘率高和社會負擔沉重等特點[1]。目前臨床上使用的抗精神病藥物主要是多巴胺受體拮抗藥物，雖然對幻覺、妄想等陽性癥狀有效，但是對于患者社會功能影響尤甚的陰性、認知癥狀療效卻十分有限。陰性癥狀與認知缺損的臨床表現相互重疊又互相影響，研究顯示[2]，有超過40%的精神分裂癥患者至少存在兩種或兩種以上的陰性癥狀，而較之陽性癥狀，陰性癥狀的緩解與患者后續社會功能及工作能力的聯系更加緊密[3]。缺乏對上述癥狀的有效治療意味著患者無法過上獨立的正常生活，這不僅給家庭帶來巨大壓力，也給社會帶來重大負擔。目前普遍認為，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR）功能低下是陰性癥狀和認知功能缺損的主要原因，由此，谷氨酸受體也逐漸成為新一代抗精神病藥物研發的關鍵靶點。本文綜述了近年來調節谷氨酸受體相關藥物治療精神分裂癥的成功和失敗之處，以期為對今后臨床藥物應用以及研究方向能有所啟發。

1 精神分裂癥與谷氨酸受體

谷氨酸是中樞神經系統中最豐富的興奮性神經遞質，通過結合離子型[N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、海人藻酸受體（kainate receptor，KAR）、α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）]和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）介導神經元間信號傳遞，進行信息的處理及加工。

雖然精神分裂癥的病因未明，但是大量證據表明，NMDAR功能減退可能與精神分裂癥的發生機制有關。NMDAR拮抗劑不僅能夠加重患者的精神癥狀，還能使健康人出現與精神分裂癥類似的多維度癥狀[4]，提示NMDAR信號轉導在精神分裂癥發病機制中的重要作用。但是直接作用于NMDAR的激動劑會產生神經興奮性毒性和誘發癲癇，因此，目前調節谷氨酸受體的研發熱點主要集中在NMDAR上的甘氨酸調節位點（glycine modulatory site，GMS）以及mGluRs。本文主要就上述兩個靶點的藥物研究作一綜述。

2 NMDAR相關藥物

2.1 甘氨酸調節位點激動劑

NMDAR是由3種不同亞基構成的異四聚體，其激活條件特殊，需要同時結合谷氨酸和甘氨酸。盡管內源性甘氨酸濃度已經很高，但是體內的GMS卻遠未達到飽和，證明了GMS激動劑治療精神分裂癥的可能性[5]。

目前，關于GMS激動劑的臨床試驗已經有70多項，主要包括甘氨酸、D-絲氨酸、D-丙氨酸、D-環絲氨酸，但結果尚無一致性。臨床前及小規模臨床研究均顯示GMS激動劑能夠改善患者的陽性、陰性癥狀以及認知功能。美國國立精神衛生研究所進行了迄今為止最大規模的多中心安慰劑對照臨床試驗，結果顯示不論D-環絲氨酸還是甘氨酸對陰性癥狀或認知癥狀均無效果[6]。研究人員[7]發現D-環絲氨酸聯合氯氮平治療慢性精神分裂癥患者可能使患者的癥狀惡化。有學者提出[8]，氯氮平顯著高于其他抗精神病藥物的療效，可能是作用于谷氨酸受體，而當聯合激動劑以后，過度激活NMDAR，導致谷氨酸過度釋放，產生神經毒性，才會導致癥狀的惡化。

2.2 甘氨酸轉運體-1抑制劑

人體中樞神經系統突觸間隙的甘氨酸水平受到突觸前膜甘氨酸轉運體的調節，其中甘氨酸轉運體-1（GlyT1）與調控突觸間隙甘氨酸濃度有關。GlyT1抑制劑能夠抑制突觸甘氨酸轉運，間接提高腦內突觸間隙甘氨酸水平，激動GMS，進而促進NMDAR通道開放，改善精神分裂癥患者的癥狀[9]。

肌氨酸是甘氨酸合成和降解的中間產物，是一種內源性的競爭性GlyT1抑制劑。Lane等[18]比較肌氨酸、D-絲氨酸輔助治療慢性精神分裂癥患者的效果，發現肌氨酸在改善陽性與陰性癥狀量表、陰性癥狀量表評分方面均優于安慰劑組，而D-絲氨酸與安慰劑組療效無差異。研究提示GlyT1抑制劑治療精神分裂癥療效更佳，同時能提高患者的生活質量和社會功能。但是肌氨酸與GlyT1的不可逆結合引發的不良反應嚴重，如共濟失調、呼吸抑制和活動減少等。研究者開發出非基于肌氨酸的GlyT1抑制劑，比托哌汀就是其中的代表性藥物。

比托哌汀（Bitopertin）是一種高選擇性、強效的非競爭性GlyT1抑制劑，是目前唯一完成第三階段臨床實驗的GlyT1抑制劑。然而，羅氏公司針對比托哌汀治療精神分裂癥的六項臨床試驗，僅一個項目中的10 mg/kg劑量組得到陽性結果，其他試驗均告失敗[10-11]，但是也不能就此斷定這是谷氨酸受體調節藥物治療精神分裂癥的失敗。羅氏公司的探索證實了這類藥物的相對安全性，同時也為研究人員更加深入了解GlyT1抑制劑的作用機制提供依據。

2.3 D-氨基酸氧化酶抑制劑

D-氨基酸氧化酶（D-amino acid oxidase，DAAO）是中樞神經系統中過氧化物酶體的一種輔酶，負責降解D-氨基酸。有證據表明DAAO活性在精神分裂癥患者中顯著提高[12]。DAAO抑制劑能夠抑制D-氨基酸的降解，增加突觸間隙氨基酸的濃度，通過提高對GMS的激活作用來增強NMDAR功能。苯甲酸鈉是一種天然的DAAO抑制劑。研究[14]發現苯甲酸鈉對慢性精神分裂癥患者的各種癥狀以及神經認知功能均有顯著改善[13]。并且，對于氯氮平抵抗的患者仍然有效，且藥物無明顯副作用。

3 mGluRs激動劑和變構調節劑

mGluRs是G蛋白偶聯受體，基于序列同源性、第二信使差異等分為3組，Ⅰ組（mGluR1、5）、Ⅱ組（mGluR2、3）和Ⅲ組（mGluR4、6、7、8）。隨著藥理學研究的不斷深入，變構調節劑的研發已經實現了mGluRs各亞型的特異性研究。藥物作用于mGluRs可以調節谷氨酸能神經傳遞，精確地調節大腦的興奮和抑制平衡[15]，使其成為新一代治療精神分裂癥的藥物靶點。

3.1 Ⅰ組mGluRs

Ⅰ組mGluRs能激活磷脂酶C，促進磷酸肌醇水解。mGluR5通過支架蛋白與NMDAR形成結構連接，彼此相互作用，一直被認為是最有吸引力的治療靶點。隨后，mGluR5正向變構調節劑被證明可以增強海馬區的長時程增強和抑制，對健康嚙齒類動物有促認知的作用[16]。而當敲除小鼠的mGluR5基因時，NMDAR依賴的神經可塑性和學習能力就會受損，進一步證實了mGluR在精神分裂癥治療中發揮的重大作用。

研究者發現mGluR1的編碼基因GRM1在精神分裂癥患者中的諸多突變，這提示mGluR1可能存在功能障礙[17]。而使用mGluR1激動劑能夠抑制小鼠背側紋狀體多巴胺的釋放，具有抗精神病性癥狀的作用[18]。并且，臨床前試驗發現mGluR1負向變構調節劑能改善甲基苯丙胺誘導的興奮性運動和前脈沖抑制受損[19]。

3.2 Ⅱ組mGluRs

Ⅱ組mGluRs能抑制腺苷酸環化酶活性，各亞型可以分別調控前額葉皮質和海馬區的長時程抑制和增強[20-22]。激活Ⅱ組mGluRs可以減少前額葉皮質由NMDAR拮抗劑引起的突觸谷氨酸過度釋放[23]。2007年關于mGlu2/3激動劑LY2140023Ⅱ期臨床試驗的結果表明mGlu2/3激動劑安全性高、耐受性好，無明顯體重增加或錐體外系副作用。最重要的是，精神分裂癥的陽性和陰性癥狀與安慰組相比也有顯著改善[24]。然而在后續的頭對頭研究中，非典型抗精神病藥利培酮明顯改善患者陽性和陰性癥狀，而LY2140023卻未能顯示出療效[25]。臨床試驗失敗的原因可能是多方面的，但一項非人類靈長類動物的研究發現，mGlu2/3激動劑提高工作記憶遵循“倒u”劑量反應，即低劑量提高工作記憶，但高劑量有不同的影響[26]。

mGluR3的編碼基因GRM3突變，已經被證明與精神分裂癥認知功能缺陷有關[27]。敲除mGluR3的小鼠表現出興奮性運動以及記憶缺損，這與目前已知的mGluR5的功能相似[28]。最近的研究[29]發現，mGluR3和mGluR5之間存在相互作用，激活mGluR3能夠增強mGluR5信號傳遞，而mGluR3介導的長時程抑制也依賴于mGluR5的活性[30]。此外，mGluR3可能對NMDAR介導的毒性反應提供神經保護作用，mGlu3激活劑能夠在改善興奮性信號傳導的同時降低細胞毒性風險。

3.3 Ⅲ組mGluRs

Ⅲ組mGluRs主要起突觸前自受體的作用。除了mGlu6分布于視網膜外，mGluR4、mGluR7和mGluR8都可以調節精神分裂癥患者中樞神經系統內谷氨酸水平。mGluR4激動劑可以改善陽性、陰性及認知癥狀[31]。mGluRR7和mGlu8均被發現與認知功能有關[32-33]。另外，有證據表明mGluR4可以在體內與mGluR2組成異二聚體[34]，靶向mGluR2/4的化合物能夠為患者提供更大的亞型選擇性。該領域的基礎研究尚處于驗證這些受體作為藥物特定靶點的早期階段，因此需要更廣泛、更深入的研究。

4 討論

大量的臨床前及臨床研究均證明NMDAR是精神分裂癥發病機制中的關鍵點，增強NMDAR功能能夠有效改善精神分裂癥多維度癥狀。從20世紀90年代至今，關于谷氨酸受體調節藥物治療精神分裂癥的重點逐漸由NMDAR轉變至離子型受體，由單一的陰性癥狀的治療，轉變到認知癥狀，但是至今尚無能夠臨床應用的成果。臨床試驗的接連失敗，帶給我們諸多啟示。第一，動物模型的實驗結果往往無法在后續的臨床研究中得到驗證，缺乏在臨床表現及療效方面有足夠預測作用的經典動物模型導致抗精神病藥物的研發工作困難重重;第二，精神分裂癥的病因復雜，通過單一作用的藥物很難觀察出療效;第三，精神分裂癥患者的異質性大，臨床診斷大多基于癥狀學的分類方式，缺乏有效的生物學指標，導致患者對藥物的反應不盡相同。今后的試驗，應該注重試驗對象的選擇，通過生物標志物、基因型等篩選患者，才有可能得到真實有效的數據。

總之，谷氨酸受體為精神分裂癥的治療提供了許多有治療前景的新靶點。目前為止的研究表明，這是一個安全性高、副作用小的抗精神病藥物，錐體外系癥狀少，無代謝綜合征等不良反應。這些優勢將很大一部分改善服用現有的抗精神病藥物患者存在的嚴重副作用。雖然許多發現工作仍處于臨床前階段，但相信隨著基礎以及臨床研究的不斷深入，谷氨酸受體調節藥物有望成為下一代抗精神病藥物，為精神分裂癥的治療帶來重大突破。

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（收稿日期：2018-12-19? 本文編輯：任? ?念）