降調節對子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植結局的影響

孫小花 鄭娟 任建枝

[摘要]目的 探討降調節對子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植結局的影響。方法 回顧性分析2015年7月～2017年6月在本院生殖中心行凍融胚胎移植的146例子宮內膜異位癥患者的臨床資料，其中卵裂期胚胎復蘇移植66例，囊胚期胚胎復蘇移植80例，按照不同內膜準備方案分為人工周期（HRT）組和降調節聯合人工周期（GnRH-a）組。比較兩組患者的一般情況及妊娠結局。結果 卵裂期胚胎移植周期中，兩組的年齡、不孕年限、體重指數、基礎卵泡刺激素（FSH）、移植胚胎數、移植次數、優質胚胎率及病情嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組的妊娠率及早期流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數和移植次數少于HRT組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 降調節聯合人工周期與單獨人工周期比較，可改善子宮內膜異位癥患者的移植胚胎數和減少移植次數，提高胚胎種植率。

[關鍵詞]凍融胚胎移植;促性腺激素釋放激素激動劑;子宮內膜異位癥;妊娠率

[中圖分類號] R711.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）8（c）-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of down-regulation on the outcome of frozen-thawed embryo transfer in patients with endometriosis. Methods Retrospective analysis of clinical data of 146 patients with endometriosis undergoing freeze-thawed embryo transfer from July 2015 to June 2017 in the reproductive center of our hospital was made， among them， 66 cases were embryo resuscitation and transplantation in cleavage stage and 80 cases were embryo resuscitation and transplantation in blastocyst stage. They were divided into hormone replacement treatment （HRT） group and gonadotrophin-releasing hormone agonist （GnRH-a） group according to different endometrial preparation programs. The general condition and pregnancy outcome of the two groups of patients were compared. Results There were no significant differences in age， infertility， body mass index， basic follicle stimulating hormone （FSH）， number of embryos transferred， number of embryos transferred， rate of high quality embryos and severity of the disease between the two groups during the cleavage embryo transfer cycle （P>0.05）. Embryo implantation rate in GnRH-a group was 48.1%， higher than 17.9% in HRT group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in pregnancy rate and early abortion rate between the two groups （P>0.05）. In blastocyst embryo transplantation cycle， the age of GnRH-a group was older than that of HRT group， and the number and times of embryos transferred were fewer than those of HRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in embryo implantation rate， pregnancy rate and early abortion rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Compared with single artificial cycle， down-regulation combined artificial cycle can improve the number of embryos transferred， reduce the number of embryos transferred and increase the rate of embryo implantation in patients with endometriosis.

[Key words] Freeze-thawed embryo transfer; Gonadotropin releasing hormone agonists; Endometriosis; Pregnancy rate

子宮內膜異位癥是一種常見的婦科良性疾病，但有侵襲、種植和轉移等惡性生物學行為，在不孕女性中發病率高達13%～33%[1]，嚴重影響育齡婦女的身心健康和生活質量。隨著輔助生殖技術的發展，體外受精-胚胎移植（IVF-ET）已成為治療子宮內膜異位癥型不孕的有效手段。研究顯示，體外受精（IVF）前予以促性腺激素釋放激素激動劑預處理可顯著提高子宮內膜異位癥患者的臨床妊娠率[2-3]。但目前對凍融胚胎復蘇移植前是否降調節尚無統一認識。本研究回顧性分析在我中心行凍融胚胎移植（FET）患者的臨床資料，旨在探討降調節聯合人工周期（GnRH-a）對子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植結局的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2015年7月～2017年6月在本院生殖中心行凍融胚胎移植的146例子宮內膜異位癥患者的臨床資料，按照不同內膜準備方案分為人工周期（HRT）組和GnRH-a組。移植胚胎分為卵裂期胚胎和囊胚期胚胎，卵裂期胚胎移植66例，其中HRT組39例，GnRH-a組27例;囊胚期胚胎移植80例，其中HRT組36例，GnRH-a組44例。納入標準：①所有患者均經腹腔鏡手術或開腹手術確診;②分期標準按照美國生殖醫學學會（ASRM）的子宮內膜異位癥分期（AFS）評分體系[4]，Ⅰ期（微小病變）：1～5分;Ⅱ期（輕度）：>5～15分;Ⅲ期（中度）：>15～40分;Ⅳ期（重度）>40分。排除標準：①子宮腺肌癥、宮腔粘連及輸卵管積水者;②不配合本研究者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2內膜準備方案

HRT組患者月經第1～3天行陰道B超，排除卵巢囊腫及大卵泡生長情況下，給予戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字Z20171038，規格：1 mg）2 mg/d，8～10 d，依據內膜情況采用戊酸雌二醇劑量遞增方案，于月經第13～16天內膜厚度≥8 mm時給予黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020828，規格：20 mg）60 mg/d，并于次日口服地屈孕酮片（荷蘭雅培公司，進口藥品注冊證號H20170221，規格：10 mg）40 mg/d。黃體酮注射后第5、7天予以冷凍胚胎復蘇移植。

GnRH-a組患者于月經第2天注射3.75 mg長效醋酸曲普瑞林（法國博福-益普生公司，進口藥品注冊證號H20140298，規格：3.75 mg），28 d后復查性激素及陰道B超，達到降調節標準[雌激素（E2）<50 pg/ml，基礎卵泡刺激素（FSH）<5 mIU/ml，促黃體生成素（LH）<5 mIU/ml，未見直徑>10 mm卵泡，子宮內膜厚度<5 mm]后給予戊酸雌二醇，余與HRT組相同。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的一般情況及妊娠結局。①兩組患者的一般情況包括年齡、不孕年限、體重指數、基礎FSH、移植胚胎數、移植次數、優質胚胎率及病理分期。②妊娠結局包括胚胎種植率、妊娠率及早期流產率。移植14 d測血人絨毛促性腺激素（β-HCG），陽性者2周后超聲檢查，見孕囊即診斷為臨床妊娠。③凍融胚胎評價標準具體如下。胚胎評分標準按本中心常規進行[5]，根據卵裂球數目、大小、對稱性及碎片多少將卵裂期胚胎分為4級，Ⅰ～Ⅱ級胚胎為優質胚胎，Ⅰ～Ⅲ級胚胎為可用胚胎。囊胚評分標準按照Gardner評分系統根據囊胚擴張程度、內細胞團數量和滋養外胚層細胞數量等方面對囊胚進行分級[6]。評分為4AA、4AB、4BA的囊胚視為優質胚胎。

1.4統計學方法

采用統計學軟件SPSS 19.0分析數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態分布假設的變量，采用Mann-Whitney檢驗比較不同組的差異，結果以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示;計數資料以率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者不同胚胎移植周期一般資料的比較

卵裂期胚胎移植周期中，兩組的年齡、不孕年限、體重指數、基礎FSH、移植胚胎數、移植次數、優質胚胎率及病情嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的不孕年限、體重指數、基礎FSH、優質胚胎率和病情嚴重程度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數和移植次數少于HRT組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不同胚胎移植周期臨床妊娠結局的比較

卵裂期胚胎移植周期中，GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組的妊娠率及早期流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

子宮內膜異位癥與不孕癥密切相關，其對生殖過程中排卵、受精、著床及胚胎發育等多個環節都會產生不利影響[7-8]。雖然IVF治療子宮內膜異位癥型不孕的效果顯著，但子宮內膜異位癥仍是IVF助孕中的棘手問題。研究顯示，子宮內膜異位癥患者實施輔助生殖前，予以GnRH-a預處理可顯著提高妊娠率，其機制可能為GnRH-a使垂體脫敏，異位灶萎縮[9]。同時，GnRH-a可改善子宮內膜異位癥患者的盆腔免疫狀態，解除炎癥因子對胚胎的毒性作用，提高種植率[10]。歐洲人類生殖及胚胎學會（ESHRE）指南中，GnRH-a預處理已經作為改善子宮內膜異位癥患者助孕結局的推薦治療（A級證據）[11]。有研究顯示，月經規律的患者GnRH-a降調節內膜準備與單純人工周期或自然周期內膜準備行凍融胚胎移植相比，臨床結局無明顯差異[12-13]。子宮內膜異位癥患者作為特殊群體，凍融胚胎復蘇移植前是否需GnRH-a預處理值得臨床探討。

有研究顯示，GnRH-a可降低性激素水平，改善子宮內膜容受性，從而提高子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植的活產率[14-15]。Hill等[16]對1391個凍融囊胚復蘇移植周期進行回顧性分析顯示，GnRH-a降調節可顯著提高不孕患者的妊娠率，降低周期取消率，本研究結果與上述統計描述一致。卵裂期胚胎移植周期中，GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統計學意義（P<0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05），GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數和移植次數少于HRT組，差異均有統計學意義（P<0.05），同樣支持GnRH-a可以改善子宮內膜異位癥患者凍融胚胎移植助孕結局。研究顯示，凍融胚胎移植妊娠率隨年齡增高逐漸下降[17]，優質胚胎率是影響凍融胚胎移植妊娠率的關鍵因素[18]，故考慮本研究囊胚移植周期GnRH-a組并未顯示降調節優勢與其高齡、反復移植失敗有關。

本研究顯示，凍融囊胚復蘇移植的種植率及妊娠率均高于卵裂期胚胎，原因可能是囊胚的發育潛能優于卵裂期胚胎，囊胚植入宮腔后進一步發育與著床之間的時間間隔縮短，使子宮內膜與胚胎發育趨于同步，更接近于人的生理狀態。越來越多的研究證實囊胚移植能夠獲得更好的種植率和妊娠率，且單囊胚移植可有效降低多胎率[19-20]。

綜上所述，降調節聯合人工周期與單獨人工周期比較，可改善子宮內膜異位癥患者的移植胚胎數和減少移植次數，提高胚胎種植率。

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