陰道B族鏈球菌定植產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防的效果

杜愛能，樊尚榮*

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬北京大學(xué)深圳醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000）

B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）即無(wú)乳鏈球菌，它是一種兼性厭氧的革蘭陽(yáng)性球菌，存在于人類胃腸道和泌尿生殖道[1]。同時(shí)它也是一種機(jī)會(huì)致病菌，對(duì)于老年人、新生兒及免疫功能低下者，容易引起嚴(yán)重感染，造成肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥等[2]。若妊娠期GBS定植于陰道黏膜，易造成胎膜侵襲性感染，同時(shí)易引起胎膜早破，增加早產(chǎn)、死產(chǎn)和新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。對(duì)GBS引起的新生兒感染性疾病，可根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為：早發(fā)型GBS疾病（early-onset GBS disease，EOD）和晚發(fā)型GBS疾病（late-onset GBS disease，LOD）。EOD是指新生兒出生一周內(nèi)發(fā)生的感染，大多數(shù)是由于陰道分娩中母親的垂直傳播。LOD指新生兒出生一周到三個(gè)月內(nèi)發(fā)生的感染性疾病[5]。有研究顯示既往有GBS感染的兒童更容易發(fā)生泌尿系統(tǒng)疾病如腎病綜合征，和神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇和腦癱[6]。

隨著普查和抗生素預(yù)防治療的實(shí)施，早發(fā)型GBS疾病發(fā)病率已經(jīng)顯著下降。盡管產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防治療（intrapartum antimicrobial prophylaxis，IAP）降低了早期新生兒GBS疾病的發(fā)生率，但它仍然是造成早發(fā)型新生兒敗血癥的重要因素之一[7]。我國(guó)目前缺乏IAP干預(yù)有效性的可靠數(shù)據(jù)，為探究IAP的有效性我們進(jìn)行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性研究分析2018年01月～2019年02月深圳市北京大學(xué)深圳醫(yī)院148例產(chǎn)婦的臨床資料。根據(jù)她們產(chǎn)時(shí)抗生素種類分為青霉素組、頭孢唑啉組、克林霉素組和頭孢美唑組。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：孕晚期（35～37周）陰道B族鏈球菌篩查結(jié)果為陽(yáng)性；于北京大學(xué)深圳醫(yī)院產(chǎn)科分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)后未進(jìn)行GBS復(fù)查；妊娠合并其他嚴(yán)重疾病[8]。

1.3 標(biāo)本采集、培養(yǎng)和鑒定方法

所有入組者均于臨產(chǎn)后進(jìn)行抗生素預(yù)防注射，產(chǎn)后在不使用陰道窺陰器，未進(jìn)行外陰消毒情況下，取無(wú)菌拭子置于產(chǎn)婦陰道下1/3旋轉(zhuǎn)1周立即送培養(yǎng)[9]。將拭子接種到GBS增菌管（購(gòu)于江門市凱林貿(mào)易有限公司），在35℃，5%CO2濃度培養(yǎng)箱培養(yǎng)24小時(shí)后轉(zhuǎn)種到迪景血平板（購(gòu)于廣州市迪景微生物科技有限公司），繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)后挑選在血平板上呈乳白色、表面光滑、有乳光、圓形、β溶血的菌落進(jìn)行分純（將可疑單個(gè)菌落接種到新的血平板培養(yǎng)24小時(shí)）、鑒定。

1.4 產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防方法

青霉素皮試陰性者首選青霉素G（青霉素組），初次劑量480萬(wàn)單位靜滴，此后每4小時(shí)240萬(wàn)單位靜滴，直至分娩；非青霉素抗生素選擇原則：青霉素過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)低者（沒有過(guò)敏反應(yīng)史、青霉素或頭孢菌素使用后血管性水腫、呼吸窘迫或蕁麻疹）選擇頭孢唑啉（頭孢唑啉組）,初始劑量2 g靜滴，此后每8小時(shí)1 g靜滴，直至分娩；過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)高者（有過(guò)敏反應(yīng)史、血管神經(jīng)性水腫、青霉素或頭孢菌素使用后的呼吸窘迫或蕁麻疹）選擇克林霉素（克林霉素組），0.9 g靜滴每8小時(shí)一次，直至分娩[10]。

1.5 觀察指標(biāo)

所有入組者年齡、分娩方式、孕產(chǎn)史、妊娠合并癥及并發(fā)癥、產(chǎn)時(shí)應(yīng)用抗生素種類、分娩時(shí)特殊情況、產(chǎn)后及部分產(chǎn)前復(fù)查陰道GBS的結(jié)果、產(chǎn)后新生兒感染情況、分娩時(shí)及產(chǎn)褥期生殖道引起局部和全身炎癥[11]。

1.6 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)產(chǎn)后GBS復(fù)查的總陰性率，對(duì)分娩方式和GBS復(fù)查結(jié)果的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析，對(duì)不同抗生素之間及同種抗生素不同劑量之間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在研究期間，收集對(duì)孕晚期陰道GBS定植孕婦在產(chǎn)時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防、產(chǎn)后完成GBS復(fù)查病例，共148例，產(chǎn)婦的年齡范圍為20～46歲，平均年齡29.97±4.245歲，平均孕周38.81±0.45周。不同抗生素預(yù)防組產(chǎn)婦年齡和孕周等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

其中經(jīng)陰道分娩者9 7 例，復(fù)查陰性率為8 9.6 9%（87例)。經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩者有51例，復(fù)查陰性率為78.43%（40例）。將產(chǎn)后復(fù)查GBS結(jié)果與分娩方式進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，x2值為3.480，P值＞0.05。

表1 2018年01月～2019年02月GBS定植孕產(chǎn)婦IAP中抗生素種類及劑量與產(chǎn)后GBS復(fù)查結(jié)果的關(guān)系

產(chǎn)后GBS復(fù)查結(jié)果陰性者共有127例，總陰性率為85.81%。產(chǎn)時(shí)應(yīng)用頭孢唑啉有93例，復(fù)查陰性率為88.17%（82例）；應(yīng)用青霉素有11例，復(fù)查結(jié)果均為陰性；應(yīng)用克林霉素有13例，復(fù)查陰性率為61.54%（8例)。應(yīng)用頭孢美唑有31例，復(fù)查陰性率為83.87%（26例）。不同抗生素組之間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)分析，P＜0.05。

同種抗生素不同劑量GBS復(fù)查結(jié)果如表1，青霉素組中應(yīng)用劑量480萬(wàn)單位陰性率為100%（2例）；應(yīng)用劑量960萬(wàn)單位陰性率為100%（9例）。頭孢唑啉組中應(yīng)用劑量2 g陰性率為85.11%（40例）；應(yīng)用劑量3 g陰性率為91.43%（32例）；應(yīng)用劑量4 g陰性率為90.91%（10例）。克林霉素中應(yīng)用劑量2.4 g陰性率為66.67%（2例）；應(yīng)用劑量7.2 g陰性率為60%（6例）。頭孢美唑組中應(yīng)用劑量6 g陰性率為84.62%（22例）；應(yīng)用劑量8 g陰性率為80%（4例）。

3 討 論

GBS可以無(wú)癥狀地定植于女性的陰道和直腸區(qū)域。孕期GBS定植易引起胎膜早破，增加早產(chǎn)、胎膜侵襲性感染（如絨毛膜羊膜炎）和新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前普遍采用陰道或者直腸GBS篩查和IAP干預(yù)來(lái)降低EOD發(fā)生率[12]。因?yàn)椴荒芨挟a(chǎn)婦腸道細(xì)菌儲(chǔ)存庫(kù)中的GBS，所以在分娩前5周以上，如果偶然發(fā)現(xiàn)陰道或直腸GBS定植不需要進(jìn)行IAP，否則會(huì)增加不必要的分娩干預(yù)。因此建議GBS篩查時(shí)機(jī)為：孕35～37周[13-14]。

盡管IAP降低早期新生兒GBS疾病的發(fā)生率，但是不同抗生素及同種抗生素不同劑量之間是否存在療效差異尚無(wú)明確定論。因此，明確抗生素用法與產(chǎn)后GBS復(fù)查結(jié)果的關(guān)系，可為預(yù)防新生兒EOD提供重要的臨床意義。

本研究IAP中不同抗生素組GBS復(fù)查結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明不同抗生素對(duì)GBS治療效果存在差異。但由于目前我國(guó)缺乏GBS指南，基于臨床實(shí)踐本研究未完全遵循國(guó)外推薦抗生素用法，而且本研究各組樣本量之間差異較大，部分組樣本量較小，易造成研究結(jié)果偏差，因此尚需后續(xù)研究。

本研究中青霉素組樣本量較少，主要是由于青霉素過(guò)敏人群較多，且臨床應(yīng)用中需進(jìn)行皮試，因此限制了其作為首選抗生素的使用。另外本研究中青霉素實(shí)際使用初始劑量為480萬(wàn)單位，此后每4小時(shí)240萬(wàn)單位，略低于國(guó)外指南推薦劑量，與醫(yī)院青霉素規(guī)格有關(guān)。

有研究顯示美國(guó)新生兒EOD下降恰逢20世紀(jì)90年代抗生素預(yù)防性治療的開展。據(jù)報(bào)道，美國(guó)新生兒EOD發(fā)病率從20世紀(jì)90年代初的1.8/1000次減少到2010年的0.26/1000次，實(shí)際減少了1.54/1000次，相當(dāng)于減少了86%，類似明顯下降的發(fā)病率也在英國(guó)報(bào)道，這些數(shù)據(jù)都支持IAP干預(yù)的有效性[15-16]。2017年Brayea等為驗(yàn)證IAP干預(yù)有效性，對(duì)三項(xiàng)臨床試驗(yàn)和五項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)IAP可有效降低新生兒GBS定植率，同時(shí)對(duì)減少臨床診斷的新生兒早發(fā)型GBS感染有顯著影響，在本項(xiàng)研究中，只有1例GBS陽(yáng)性母親的新生兒發(fā)展為早發(fā)型GBS疾病。此外，Lin等人在美國(guó)休斯敦對(duì)3家醫(yī)院中93.7%的GBS定植女性進(jìn)行IAP干預(yù)，并在產(chǎn)后進(jìn)行陰道或直腸GBS培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IAP有效率為83.7%（CI 77.6%～88.1%），這與本文研究結(jié)果相符。

綜上所述，經(jīng)IAP干預(yù)后GBS總體轉(zhuǎn)陰率較高，不同抗生素組之間治療效果存在差異，青霉素治療后轉(zhuǎn)陰率最高，頭孢唑啉次之。