氯吡格雷引起純紅細胞再生障礙性貧血1例

1 病例簡介

患者男性，70歲，因“反復胸痛5年余，胸悶乏力2周余”入院，患者5年余前有反復胸痛，診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，3個月前行介入治療，置入EXCEL支架3枚，術后予阿司匹林(100 mg/d)、氯吡格雷(150 mg/d)、美托洛爾、阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯等藥物治療，氯吡格雷服用2周后減量為75 mg/d。既往體健，無其他基礎疾病及藥物服用史。入院2周余前患者出現活動后胸悶、乏力。入院查體：心率90次/min，律齊，血壓120/80 mmHg，呼吸18次/min，神志清，精神尚可，皮膚黏膜蒼白，無黃染，無出血點，心界無擴大，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙下肢無凹陷性水腫。入院后查血常規示：紅細胞(RBC)2.46×1012/L，血紅蛋白(Hb)78 g/L，平均紅細胞血紅蛋白量(MCH)31.7 pg，平均紅細胞體積(MCV)91.1 fL，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)348 g/L，白細胞、血小板等均在正常范圍內。貧血原因考慮可能為雙聯抗血小板治療引起的上消化道出血，給予維持循環血容量、補充紅細胞懸液、保護胃黏膜等治療后癥狀緩解，復查血常規示Hb 98 g/L。之后Hb進行性下降，2周內從98 g/L降至62 g/L(見圖1)。進一步查血清鐵67.78 μmol/L，總鐵結合力73 μmol/L，轉鐵蛋白飽和度92.8%，鐵蛋白822.58 μg/L，凝血功能、自身免疫抗體、腫瘤標志物、尿常規等均未見異常，多次查糞隱血、糞轉鐵蛋白陰性。胸部CT示左下肺陳舊灶，雙側胸膜增厚。超聲心動圖示左房偏大，左室順應性下降。骨髓細胞學示紅系增生重度減低，僅占2%，有核細胞增生尚活躍，粒系增生活躍，占75%，以中、晚幼粒細胞及成熟階段粒細胞為主，各階段細胞形態大致正常(見圖2A)。結合病史，考慮可能是氯吡格雷引起的繼發性純紅細胞再生障礙性貧血(純紅再障)，予補充血容量，停用氯吡格雷，改為替格瑞洛抗血小板聚集，隨訪2個月，Hb逐漸上升。2個月后復查骨髓細胞學示大致正常骨髓象(見圖2B、2C)。

注：RBC為紅細胞計數，Hb為血紅蛋白，RCC為紅細胞懸液

圖1 患者血紅蛋白、紅細胞變化曲線

2 討論

純紅再障是骨髓中紅系細胞顯著減少或缺如所致的貧血，可分為先天性和獲得性。先天性純紅再障病因不明，多見于嬰兒，且多于6個月內發病。獲得性純紅再障可分為原發性及繼發性。繼發性純紅再障多與胸腺瘤、感染、藥物、自身免疫性疾病、急性腎功能衰竭、嚴重營養缺乏及其他腫瘤有關[1]。純紅再障呈正細胞正色素性貧血，網織紅細胞計數顯著降低，白細胞和血小板計數正常或稍偏低；骨髓象提示有核細胞增生活躍或尚活躍，紅系增生顯著減低，甚至缺如，粒系和巨核系形態及數量無異常，三系無病態造血；血清鐵、總鐵結合力及鐵蛋白可增加[2]。

藥物引起的純紅再障機制目前尚不明確，可能與其他因素直接抑制骨髓紅系細胞DNA的合成有關。目前證實大約有50種藥物可引起純紅再障[3]，如齊多夫定[4]、米卡芬凈[5]、苯妥英[6]、咪唑硫嘌呤[7]、異煙肼[8]、促紅細胞生成素[9]、苯布芬[10]、噻氯匹定[11]、氯吡格雷[12]等。該患者相關檢查結果符合純紅再障的診斷標準，胸部CT、自身免疫抗體、腫瘤標志物等輔助檢查結果均無異常，結合病史，排除其他原因，考慮為藥物引起的繼發性純紅再障，且患者停用氯吡格雷后Hb逐漸恢復，復查骨髓細胞學結果正常，提示患者可能是氯吡格雷引起的繼發性純紅再障。

注：A示純紅細胞再生障礙性貧血，粒系增生活躍，各階段細胞形態大致正常，紅系增生重度減低，未見幼紅細胞；B、C示大致正常骨髓象，三系增生活躍，可見早、中、晚幼紅細胞

圖2 患者骨髓細胞學檢查結果變化

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑，廣泛用于經皮冠狀動脈介入術后的抗血小板治療，其不良反應涉及血液系統、消化系統、循環系統、皮膚、眼睛、運動系統等，臨床表現復雜多樣。國內外已多次報道了氯吡格雷引起的血小板減少癥[13]、粒細胞缺乏[14]以及再生障礙性貧血[15-16]等血液系統不良反應。氯吡格雷引起的繼發性純紅再障目前報道只有1例[12]。雖然氯吡格雷引起純紅再障較為罕見且原因不明，但從1998年起，已陸續報道了另一種抗血小板藥物噻氯匹定引起的純紅再障[17-18]。氯吡格雷和噻氯匹定都是噻吩吡啶類抗血小板藥物，在引起純紅再障上可能具有相似的機制[19]，目前仍沒有足夠的證據解釋氯吡格雷引起純紅再障的確切機制。

隨著氯吡格雷的廣泛應用，其引起的血液系統不良反應也會越來越多，目前大部分多中心臨床試驗報道均強調出血為氯吡格雷最主要不良反應，而忽視其引起的其他血液系統不良反應[20]。當服用氯吡格雷出現不明原因貧血時，除了考慮出血外，還需警惕藥物引起的純紅再障。因此，使用氯吡格雷后，定期監測血常規對于治療安全性具有重要的臨床意義。