藥物涂層球囊在糖尿病患者冠狀動脈小血管病變中的療效分析

糖尿病(DM)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的等危癥[1]，DM患者冠狀動脈血管損害較早且進展快，常呈多支、彌漫性、小血管樣改變。目前對于小血管病變尚無統(tǒng)一定義，但已有多項研究將冠狀動脈直徑<2.8 mm的血管病變定義為小血管病變[2-3]，小血管病變占冠狀動脈介入治療的30%～50%[4]，多位于冠狀動脈中遠段，在DM患者中較為常見。血管直徑是預(yù)測靶病變再次血運重建(TLR)的獨立危險因素，冠狀動脈小血管病變由于其管徑較小，輕度的內(nèi)膜增生即可導(dǎo)致明顯的管腔狹窄。藥物洗脫支架(DES)因聚合物基質(zhì)及金屬網(wǎng)格殘留等特點而容易出現(xiàn)管腔丟失和再狹窄；藥物涂層球囊(DCB)可局部擴張冠狀動脈血管壁，釋放抗增殖藥物，抑制血管內(nèi)膜增生，手術(shù)時無異物置入，血栓風(fēng)險低，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時間短。目前DCB治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄(ISR)療效肯定[5-6]，對于小血管病變也有不少證據(jù)支持[7]，但有關(guān)DCB治療DM冠狀動脈小血管病變的研究較少。本研究主要觀察DCB治療DM冠狀動脈小血管病變術(shù)后最小管腔直徑(MLD)、晚期管腔丟失(LLL)及主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年6月至2018年6月因心絞痛或其他不典型癥狀于南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院行冠狀動脈造影檢查的患者。入選標準：DM診斷明確；有胸悶或胸痛癥狀；心電圖有心肌缺血改變；冠狀動脈造影管腔狹窄程度≥70%，管腔直徑≤2.80 mm，病變長度≤22 mm；同意行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)。排除標準：急性心力衰竭患者；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅳ級的患者；急性心肌梗死且發(fā)病48 h以內(nèi)的患者；對造影劑和或紫杉醇藥物過敏的患者；血管內(nèi)廣泛血栓形成且3支血管均需處理的病變；無法承受及接受再次介入手術(shù)治療的患者；合并惡性腫瘤或預(yù)期壽命≤1年的患者；合并出血性疾病或不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者；存在嚴重瓣膜性心臟病須心臟外科手術(shù)干預(yù)的患者。

1.2 研究方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、既往史等。所有患者簽署介入治療同意書，術(shù)前常規(guī)服用阿司匹林100 mg/d，氫氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)7 d以上，若未達7 d，可于術(shù)前24 h給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg負荷劑量，術(shù)前均給予肝素100 U/Kg，術(shù)中追加1 000 U/h。均經(jīng)右側(cè)橈動脈穿刺行冠狀動脈造影，以冠狀動脈定量測量(QCA)判斷血管直徑。先用普通球囊充分預(yù)擴張靶病變，如同時滿足血管沒有夾層或為A/B型夾層、心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流3級和殘余狹窄≤30%，則選用紫杉醇-碘普羅胺DCB(SeQuent Please，德國B.Braun公司)治療，DCB與血管直徑比值為0.8～1.0。盡快將DCB送達病變部位，以1 atm/5 s遞增擴張至6 atm，最大至8 atm，維持最大壓力30～60 s(視患者耐受情況而定)，結(jié)束后緩慢減壓，術(shù)后繼續(xù)氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d治療3個月，術(shù)后6個月復(fù)查造影。

1.3 觀測指標

計算手術(shù)即刻成功率及并發(fā)癥發(fā)生率，記錄術(shù)中最大擴張壓、擴張時間，以QCA判斷病變血管長度及直徑，記錄術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個月病變血管MLD，計算術(shù)后6個月LLL情況，于患者出院后1、3、6個月電話或門診隨訪，記錄MACE(包括死亡、心肌梗死、靶病變血運重建)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)或百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者一般情況

共入選患者39例，其中男性21例，女性18例，平均年齡(68.7±12.1)歲。既往有心肌梗死12例，PCI史10例，高血壓34例，高脂血癥26例，吸煙史21例。

2.2 DCB使用情況

術(shù)中使用的DCB平均直徑(2.49±0.2)mm，球囊長度(18.6±2.2)mm，充盈壓(7.5±0.6)atm，充盈時間(49.6±4.8)s。見表1。

2.3 DCB治療術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個月病變血管造影情況

本研究39例患者共46處病變，均單獨使用DCB治療，術(shù)后即刻MLD較術(shù)前顯著增加[(1.64±0.38)mm 對 (0.92±0.43) mm，P<0.01]，手術(shù)即刻成功率為93.48%。其中DCB處理1例右冠狀動脈(RCA)后出現(xiàn)管壁急性彈性回縮，普通球囊預(yù)擴張2例的前降支(LAD)時出現(xiàn)內(nèi)膜撕裂，引起C型夾層并導(dǎo)致TIMI 1級血流，給予補救性置入DES，術(shù)后血流恢復(fù)至TIMI 3級。術(shù)后6個月有28例患者復(fù)查冠狀動脈造影，MLD為(1.46±0.32)mm，LLL為(0.18±0.31)mm，按病變血管部位分別計算，術(shù)后6個月MLD與術(shù)后即刻比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，按總體靶血管計算，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 DCB使用情況

注：LAD為前降支，LCX為回旋支，RCA為右冠狀動脈，D為對角支，OM為鈍緣支，PLB為左室后支,PDA為后降支；1 atm=101.325 kpa

表2 28例患者DCB治療術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個月靶血管造影情況

注：LAD為前降支，LCX為回旋支，RCA為右冠狀動脈，D為對角支，OM為鈍緣支；與術(shù)前平均MLD比較，(1)P<0.05；與術(shù)后6個月后平均MLD比較，(2)P<0.01

2.4 術(shù)后6個月MACE發(fā)生情況

39例患者術(shù)后隨訪6個月，無死亡、心肌梗死事件發(fā)生。術(shù)后6個月復(fù)查造影的28例患者中，2例LAD發(fā)生較明顯的再狹窄，1例靶病變血運重建置入DES，1例再次給予DCB擴張治療，術(shù)后即刻恢復(fù)TIMI 3級血流，殘余狹窄<20%。

3 討論

血管管腔直徑是決定冠狀動脈介入治療預(yù)后的主要因素，相對于大血管，小血管病變置入支架較易發(fā)生再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、晚期管腔丟失、夾層、破裂和穿孔[8]，而再狹窄、支架內(nèi)血栓形成等不良事件已證實與DES的金屬網(wǎng)格及聚合物遺留血管內(nèi)導(dǎo)致的慢性炎性反應(yīng)、血管內(nèi)膜增生等有關(guān)。有研究顯示，小血管病變置入裸金屬支架(BMS)、DES后發(fā)生ISR的比例分別為25%和5%～25%，管腔直徑≤2.8 mm的冠狀動脈血管置入DES后再狹窄發(fā)生率可高達31%[9]。DM患者冠狀動脈小血管病變較為常見，常呈多支、彌漫性改變，由于其管徑小，輕度的內(nèi)膜增生即可導(dǎo)致明顯的管腔丟失。

DCB表面含有3 μg/mm2的抗增殖藥物，DCB局部與冠狀動脈管壁接觸30 s，即有16%的藥物彌散入血管[10]，抑制血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增殖的時間可超過14 d，治療后4周內(nèi)可持續(xù)抑制血管內(nèi)膜增生[5]。相對于DES，DCB無異物置入，無金屬網(wǎng)格殘留及Polymer聚合物基質(zhì)，可保持小血管原有解剖結(jié)構(gòu)和功能，減少內(nèi)膜炎性反應(yīng)，降低血栓形成風(fēng)險，簡化手術(shù)流程，減少所使用的造影劑劑量及射線量，并可將雙聯(lián)抗血小板治療時間縮短至1～3個月，降低醫(yī)療費用。現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，小血管病變應(yīng)用DCB治療是安全有效的，可獲得與DES相當(dāng)或更優(yōu)的TLR、MACE，且LLL優(yōu)于DES，有改善患者臨床預(yù)后的趨勢[11]。2014年歐盟已經(jīng)批準將DCB用于治療小血管病變，2016年《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》亦認為單純DCB可能是治療冠狀動脈小血管病變的優(yōu)選方案。

DM患者小血管病變發(fā)生率高，理論上適合DCB治療，但目前相關(guān)研究較少。Latib等[3]首次開展了這方面的研究，其進行的BELLO研究入選了182例小血管病變患者，分為DM組和非DM組，結(jié)果提示DCB能夠顯著減少兩組局部病灶的LLL。6個月后復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)，DM組患者的再狹窄發(fā)生率更低，而非DM組無類似效應(yīng)，并且DM組DCB治療后1年累積MACE未增加，表明DM并未影響DCB的療效，單純DCB治療DM小血管病變效果反而更佳。Mieres等[12]一項關(guān)于DM合并冠心病的研究中，92例DM合并冠心病的患者隨機接受DCB方案、DCB+BMS方案、DES方案治療，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DCB+BMS和DES方案相比，單純DCB方案具有明顯優(yōu)勢。Waksman等[13]對冠狀動脈狹窄的患者使用單純Dior Ⅱ DCB擴張，術(shù)后隨訪7.5個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的MACE和血栓發(fā)生率均降低，但亞組分析卻發(fā)現(xiàn)DM患者的MACE、TLR發(fā)生風(fēng)險較其他無DM患者高，其原因可能為DM患者冠狀動脈病變嚴重，冠狀動脈造影及介入治療的風(fēng)險較無DM的冠心病患者高，預(yù)后相對較差。

本研究中39例患者共46處病變接受DCB治療，無心源性死亡、心肌梗死事件發(fā)生，手術(shù)即刻成功率93.48%，術(shù)后即刻MLD較術(shù)前顯著增加，LLL較少，即刻及短期療效肯定。但是DCB治療也有不足：不能克服管壁彈性回縮；球囊輪廓較普通球囊大，不易通過靶血管；對于嚴重鈣化、纖維化病變療效有限；操作過程中球囊表面藥物成分容易被沖刷，DCB進入人體后需盡早釋放至病變部位；球囊表面紫杉醇藥物濃度過高(>100 mmol/L)，易導(dǎo)致細胞毒作用及冠狀動脈瘤。本研究為小樣本單中心回顧性研究，隨訪時間較短，僅隨訪至術(shù)后6個月，且未設(shè)置對照組；由于依從性問題，6個月后部分患者未復(fù)查造影。今后尚需長時間、大樣本的隨機對照研究，以證實DCB在DM冠狀動脈小血管病變應(yīng)用中的有效性及安全性，并不斷完善產(chǎn)品的設(shè)計。