可溶性生長刺激表達基因2蛋白在急性心肌梗死中的研究進展

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所致的心肌壞死，是臨床常見的危急重癥。隨著經皮冠狀動脈介入術(PCI)的廣泛應用，心肌梗死患者得到了有效治療，但術后出現的再發心肌梗死、心力衰竭、死亡等仍是治療的難點。盡早識別心肌梗死后高危人群，給予個體化治療，對于心肌梗死患者的管理至關重要。近年來，肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)、心房利鈉肽前體中間片段(MR-proANP)等多種生物標志物在心肌梗死發生發展中的變化情況成為了研究重點。sST2是白細胞介素(IL)-1受體家族成員，對AMI嚴重程度、治療和預后評估具有一定的指導作用。

1 sST2概述

人心肌細胞、肥大細胞、巨噬細胞以及激活的輔助性T細胞2均能廣泛表達生長刺激表達基因2蛋白(ST2)[1]。ST2主要存在跨膜型ST2(ST2L)和sST2兩種異構體，二者可競爭性結合IL-33而發揮生物學效應[2-3]。ST2L含有完整的胞內區域、胞外區域和跨膜片段，ST2L與IL-33結合后可以激活在心肌肥厚中起關鍵作用的核因子κB(NF-κB)通路[4-5]，拮抗血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素介導的心肌肥厚作用[4]。IL-33/ST2L信號通路還在拮抗心室重構、減少心肌細胞凋亡、改善心功能等方面發揮重要作用[5]。sST2是一種循環亞型，僅含有胞外區域，在炎癥性疾病和心臟疾病時升高。當血sST2水平升高時，其作為一種誘騙受體，可以阻斷ST2L與IL-33的結合，從而拮抗IL-33/ST2L信號通路的心臟保護作用，加快疾病進程，影響患者預后。

2 sST2的檢測方法

Presage sST2是采用酶聯免疫吸附試驗檢測血sST2水平的方法，其使用的抗體基于含有完整ST2序列的人類cDNA文庫[6]。該方法以完整的ST2序列作為序列源，利用聚合酶鏈式反應構建包含人類全部sST2序列且具有重組六聚組氨酸提純標志物的表達載體，通過瞬時轉染技術轉染人胚胎腎293細胞(HEK293)而獲得重組蛋白，故該方法所使用的抗體擁有完整的sST2序列，能夠靈敏地檢測血sST2水平[6]。有研究發現，采用Presage sST2檢測方法，樣本可以在室溫條件下放置48 h，4℃放置7 d，-20℃～-80℃放置至少1.5年[7]。ASPECT-PLUS ST2是快速定量測定人血漿中sST2水平的側流免疫分析方法，從樣品制備到結果判讀的總時間不超過35 min[8]。這些方法使sST2的臨床檢測更為便捷，應用更加廣泛。

3 sST2與AMI的關系及臨床意義

3.1 sST2與AMI病情嚴重程度的相關性

研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者的sST2水平高于穩定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和非ACS患者，并且sST2水平與ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的死亡率相關，但與非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或穩定型心絞痛患者關系不大[9]。Wang等[10]研究發現，心肌梗死患者血sST2水平與Gensini評分呈正相關。王君實[11]的研究發現，STEMI患者血sST2水平顯著高于NSTEMI患者，而NSTEMI患者血sST2水平高于不穩定型心絞痛患者，該研究表明，sST2水平與AMI嚴重程度相關，但與罪犯血管部位無相關性。以上研究均說明，血sST2水平可能與心肌梗死病情嚴重程度相關，有望為心肌梗死嚴重程度的初步判斷提供信息。

3.2 sST2在AMI患者治療中的價值

Huang等[12]根據基線sST2水平(>56 ng/mL或≤56 ng/mL)和β受體阻滯劑用量(≥47.5 mg或<47.5 mg)將STEMI患者分為4組，發現基線sST2水平升高而β受體阻滯劑用量低是患者1年內出現心血管事件的獨立預測指標；通過sST2升高水平定義心血管事件高風險人群，當β受體阻滯劑用量達到較高水平時，該人群心血管事件發生風險降低，提示sST2可以篩選出從大劑量β受體阻滯劑治療中獲益的STEMI患者。通過結扎冠狀動脈左前降支構建心肌梗死大鼠模型，發現與安慰劑組相比，β受體阻滯劑可使心肌梗死大鼠血sST2水平顯著降低，左室功能顯著改善，梗死面積顯著減少，而不影響對心臟有保護作用的IL-33的表達[13]。Snchez-Ms等[14]通過結扎冠狀動脈左前降支構建心肌梗死大鼠模型，發現其血sST2水平明顯升高，且與IL-6、腫瘤生長因子-α、轉化生長因子-β、單核細胞趨化蛋白-1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原等炎性反應和纖維化標志物的水平呈正相關，提示sST2在心肌缺血性損傷的早期發揮重要作用，早期干預sST2的表達有望抑制心室重構的發生發展。

3.3 sST2水平與AMI患者預后的關系

有研究發現，在接受PCI治療的心肌梗死患者中，血清sST2>58.7 ng/mL的患者在1年隨訪中發生心血管不良事件的概率明顯增加[15]；sST2為58.7 ng/mL時，預測1年不良事件發生率的敏感度和特異度分別為57.9%和73.9%；預測1年全因死亡率的敏感度和特異度分別為70.0%和77.2%。Yu等[16]的研究也發現，血sST2水平可以作為接受PCI治療的STEMI患者1年不良事件發生率的獨立預測因子[16]。一項納入180例AMI患者的研究表明，血sST2水平對預測PCI后AMI患者1年不良事件發生率具有潛在價值[10]。何蕾等[17]的研究則發現，sST2>56.68 ng/mL可以作為STEMI患者出院后30 d內發生主要不良事件的獨立預測因子。一項即時測定STEMI患者血sST2水平的研究發現，sST2水平可用于評估急性重癥監護期間心血管不良事件的發生情況[8]。Jenkins等[18]在一項納入了1 401例AMI患者的研究中發現，在為期5年的隨訪中，隨著sST2水平的升高，AMI患者死亡和心力衰竭的風險顯著增加，即使在校正了年齡、性別、伴隨疾病、Killip分級、肌鈣蛋白I(cTnI)峰值等因素后，這種風險仍未顯著降低，說明sST2獨立于心肌梗死嚴重程度和其他相關伴隨疾病，是心肌梗死患者發生心血管不良事件的獨立預測因子。Kohli等[19]的研究顯示，sST2>35 ng/mL的ACS患者，在出院后30 d和1年內發生心源性死亡和心力衰竭的風險增加了3倍。在2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)指南中，sST2被認為可以用于心力衰竭患者的危險分層，尤其是在心力衰竭急性期[20]。但sST2水平的變化是否可以用于指導AMI的診療，尚有待進一步的循證醫學證據支持。

4 AMI患者血sST2與其他心肌梗死標志物的相關性

利鈉肽被廣泛認為是多種心血管疾病的標志物，與AMI的預后呈負相關[21-22]。有研究發現，與其他心肌損傷標志物如NT-proBNP、MR-proANP相比，sST2預測STEMI患者30 d心血管死亡和心力衰竭風險的優勢比最強[23]。Barbarash等[24]研究了sST2水平與STEMI患者住院期間不良事件發生率的相關性，發現sST2水平增加使STEMI患者住院期間發生并發癥的風險增加1.7倍，其預測不良事件發生的敏感度為76.9%，特異度為69.4%；而NT-proBNP水平增加使STEMI患者住院期間發生并發癥的風險增加1.2倍，其預測不良事件發生的敏感度和特異度分別為69.6%和65.3%[24]；在心肌梗死早期聯合檢測sST2和NT-proBNP，其預測STEMI患者住院期間發生不良事件的敏感度達81%，特異度達72%[24]。Marino等[25]的研究發現，sST2與高敏cTnI(hs-cTnI)相比，預測ACS患者住院期間及出院后30 d死亡的價值更高，而且sST2對STEMI患者的預后評估價值高于NSTEMI患者。但也有研究指出，與其他標志物相比，sST2在預測心肌梗死患者主要心血管不良事件和死亡的發生方面并沒有顯示出統計學上的改善，聯合評估sST2并不能提高其他標志物的預測效率[15]。因此，sST2是否能較其他標志物提供更有意義的臨床信息，尚需更多的臨床和基礎研究支持。

5 局限與展望

sST2不受年齡、性別、腎功能等危險因素影響[26]，作為心肌梗死的一種新型生物標志物，已展現出相較于傳統標志物的優勢，具有臨床應用前景。鑒于目前的研究隨訪時間均較短，血sST2是否能作為預后標志物應用于臨床，還需要更多的臨床試驗去驗證。在某些炎癥性疾病及免疫性疾病中，血sST2水平也會升高[26]，sST2缺乏特異性。此外，血sST2的最佳界值尚未統一，還有待進一步研究明確。