術前血清前白蛋白水平與甲胎蛋白陰性肝細胞癌患者預后的關系

王奪 梁夏宜 劉軍杰 陳潔 陳苗 李航

作者單位：530021 南寧 1廣西醫科大學附屬腫瘤醫院超聲科；2廣西醫科大學第二臨床醫學院；3廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科

原發性肝癌居全球惡性腫瘤病死率第2位［1］，其主要病理類型為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），大多數HCC患者確診時已屬晚期，預后較差。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是HCC早期診斷和評估預后的血清生物學指標［2］，但AFP受體內多種因素調控，早期單獨AFP檢測漏診率高達40%，且晚期仍有約30%的HCC患者術前和術后血清AFP表現為陰性或較低水平（＜20 μg/L）［3-4］。因此，尋找精確評估AFP陰性肝細胞癌（AFP-negative hepatocellular carcinoma，AFP-NHCC）患者預后的生物學指標具有重要意義。前白蛋白（prealbumin，PA）是由肝細胞合成的不受外源影響的血漿載體蛋白，其在血清中的含量能反映肝細胞功能，動態變化可預測多種惡性腫瘤的預后［5-8］。本研究旨在探討術前血清PA水平與接受肝切除術AFP-NHCC患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月至2015年12月于廣西醫科大學附屬腫瘤醫院行肝癌切除術患者的臨床資料。納入標準：⑴術前血清AFP＜20 ng/mL者；⑵既往無其他消化系統疾病；⑶臨床病理資料以及隨訪信息完整；⑷術后病理證實為HCC。排除標準：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵合并其他影響PA水平的疾病。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

通過既往文獻［5-9］和電子病歷系統選取與PA相關的臨床指標：⑴基線資料，包括性別、年齡、肝病家族史、體質指數（body mass index，BMI）；⑵術前血清學指標，包括乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清 PA；⑶臨床病理指標，包括肝硬化情況、腫瘤直徑及數目、有無大血管侵犯、Child-Pugh分級、巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）。所有患者均采集晨起空腹靜脈血，術前1周內檢測血清PA水平。共118例患者納入研究，分為高 PA組（≥170 mg/L）和低PA組（＜170mg/L）。

1.3 隨訪

術后1周開始隨訪，術后1年內每1個月隨訪1次，1年后每3個月隨訪1次，隨訪截至2018年5月31日。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和上門隨訪。隨訪內容包含肝功能、腫瘤血清學指標、影像學檢查、生存狀態和死亡時間等。隨訪終點定義為患者發生死亡事件或截至隨訪日期。總生存時間（overall survival，OS）定義為患者接受手術之日至死亡或隨訪結束的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（χ±s）表示；分類資料采用n（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗；采用Cox回歸分析術前血清PA水平與OS的關系。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共118例患者符合標準納入研究，其中男性103例，女性15例；平均年齡（48.7±10.6）歲。低PA組28例，高PA組90例，兩組患者基線資料比較見表1。

2.2 術前血清PA水平與AFP-NHCC患者臨床病理特征的關系

術前血清PA水平與腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級以及BCLC分期有關（P＜0.05），但與性別、年齡、家族史、BMI、HBsAg、TBIL、腫瘤數目等無關（P＞0.05）。見表 1。

2.3 術前血清PA水平與AFP-NHCC患者預后的關系

118例患者隨訪資料完整，隨訪時間為2～53個月，中位隨訪時間為35個月。高PA組和低PA組患者中位生存時間分別為36.0個月和24.5個月，高PA組1年生存率、3年生存率分別為94.4%、83.3%，低PA組1年生存率、3年生存率分別為78.5%、60.8%，高PA組的生存率高于低PA組（χ2=11.689，P=0.001）。見圖1。

單因素Cox回歸分析顯示，低PA組AFP-NHCC患者的死亡風險大于高PA組（HR=2.779，95%CI：1.406～5.492，P=0.003）。進一步校正不同混雜因素后分析PA與OS的關系：模型2調整性別、年齡、肝病家族史、BMI，模型 3 調整 HBsAg、TBIL、ALB、ALT、AST及模型2中的因素，模型4調整表1中的所有臨床，結果均顯示低PA組AFP-NHCC患者的死亡風險大于高 PA 組（HR=2.975，95%CI：1.447～6.113，P=0.003；HR=3.144，95%CI：1.507～5.560，P=0.002；HR=2.622，95%CI：1.084～6.340，P=0.032）。見表 2。

表1 術前血清PA水平與AFP-NHCC患者臨床病理特征的關系［n（%）］Tab.1 Relationship between preoperative serum PA level and clinicopathological characteristics of AFP-NHCC patients［n（%）］

圖1 術前不同血清PA水平AFP-NHCC患者的生存曲線Fig.1 Curve of preoperative serum PA level and survival time of AFP-NHCC patients

表2 術前血清PA水平與AFP-NHCC患者OS的關系Tab.2 Relationship between preoperative serum PA level and OS of AFP-NHCC patients

3 討論

目前臨床上部分HCC患者術前及術后AFP呈陰性，檢測AFP診斷AFP-NHCC的敏感性較低［10］。因此，尋找有效的評估指標，對改善AFP-NHCC患者預后尤為重要。PA又稱轉甲狀腺素蛋白，半衰期僅為1.9 d，為肝臟中合成的急性時相蛋白，易于采集［11］。研究顯示PA可評估患者機體營養狀態，亦可對肝細胞損傷產生免疫應答并促進淋巴細胞成熟，在反映肝功能儲備方面較其他血清學指標更敏感，已逐漸應用于評估多種惡性腫瘤預后［9，12-13］。本研究顯示，患者術前血清PA水平與腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級和BCLC分期有關，PA水平較低的HCC患者腫瘤直徑更大、大血管侵犯比例更高，與國內外研究結果一致［6-7］，說明PA可能與HCC進展有關。在腫瘤發生發展過程中會伴隨蛋白質消耗增加，同時機體會出現不同程度的營養吸收障礙，導致蛋白質流失，引起PA水平降低。前白蛋白作為評價肝功能的指標，PA水平降低往往預示肝臟代償功能受損和營養狀態惡化，而肝功能受損可進一步降低患者的自身免疫能力，導致腫瘤進展，因此Child-Pugh分級和BCLC分期越差的肝癌患者PA水平越低。

LI等［14］研究表明，PA水平偏低是HCC患者肝切除術后肝功能不全的獨立危險因素。有學者提出將PA水平納入Child-Pugh分級評估HCC患者預后［15］。一項多中心研究亦顯示血清PA水平低可顯著影響肝癌患者的長期預后［16］。本研究進一步分析發現，術前血清PA＜170 mg/L的AFP-NHCC患者總生存期較PA≥170 mg/L患者明顯縮短，多個Cox回歸模型均顯示低PA水平與AFP-NHCC患者術后OS較差有關。分析原因可能是低PA水平患者代償性肝功能水平較差，對乙肝毒性的炎癥刺激作用的防御能力降低，同時免疫抑制狀態給腫瘤發展與轉移提供了良好的生理環境。此外，術前血清PA采集方便，價格低廉，檢測準確性高，可重復性強，因此PA可用于輔助評估AFP-NHCC患者的預后。

綜上所述，本研究發現術前血清PA低水平與AFP-NHCC患者腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級和BCLC分期有關，且預后較差，PA有望成為評估接受肝切除術肝癌患者預后的指標。但本研究為回顧性研究，樣本量較少，且隨訪時間有限，因此有關結論有待進一步驗證。