結晶技術在原料藥生產中的應用

趙建立 劉麗艷 王松雪

摘 要：結晶是原料藥生產中的重要環節，結晶技術的廣泛使用改變了傳統醫療落后的局面，本文通過對結晶技術的特點和優勢進行分析，總結幾點原料藥生產結晶技術的應用要點，希望能為醫療行業的發展提供一些建議。

關鍵詞：結晶技術；原料藥生產；應用

0 引言

隨著醫療工業的發展，醫療新技術的廣泛應用促使藥品不斷研發和更新，極大的改善了藥品生產制造業的落后現狀。尤其是結晶技術在原料藥生產中的廣泛應用更是為原料藥企業帶來了巨大的利潤空間，提升了藥品整體質量，在原料藥行業推廣結晶技術應用非常必要，對原料藥生產改革有著積極的作用。在黃嘌呤類原料藥的生產中，結晶技術的發展也突飛猛進。

1 技術優勢及形成步驟的分析

結晶技術在化工工業、石油、制藥等行業運用最多，利用相關技術實現晶狀化和形成固態的改變。結晶有著天然的優勢，其高純度，低能耗的優勢備受制藥行業的推崇，如抗生素、氨基酸、維生素等都是采用結晶技術提煉出的藥品，應用非常廣泛。[1]結晶的純化與分離技術大大推動了原料藥制造行業的發展，極大地提高了藥品的生物活性和治療功效。首選便是藥物提純，保證藥物質量和藥效，結晶能夠最大限度的通過剔除雜質提煉出高純度的固化晶狀藥品；其次，結晶后方便包裝和存儲，減少了藥品運輸困難，從而保證藥品的質量安全。再者，制作過程相對成本較低，設備也簡便，制作過程很容易，因此被各個領域大力推廣應用。

結晶是一項嚴謹的化學技術，了解結晶的步驟有助于技術的有效利用。結晶一般需要通過三個步驟，一是形成過度飽和的溶液，二是生成關鍵晶核，三是晶體成長。[2]而飽和溶液的形成可通過蒸發、冷卻、鹽析以及化學反應的結晶方式促成，而生成晶核的關鍵則在于利用機械的振動、攪拌等外力手段促進其成長，晶體的生成則需要溫度的調控，其本身的質量也隨著溫度變化而不同，控制不好溫度就容易影響藥品的質量。

2 結晶技術在原料藥生產中的應用要點

2.1 要嚴格按照基本程序操作

結晶的效果直接關系到藥物的功效，因此嚴格遵循成鹽結晶過程操作的七個基本步驟十分必要。第一步有效的溶解試劑，通過化學反應促進成鹽；第二步進行冷卻處理；第三步注入反溶劑，第四步通過蒸餾進行濃縮，第五步觀察pH值的變化，第六步是形成鹽，然后技術分離，第七步晶體產生。通過嚴謹的操作步驟確保結晶技術功效的最大發揮，保障藥物生產的效率和質量。

2.2 影響晶型和晶體成長的外在因素

理想的晶型及穩定的晶體成長形態除了內在因素的影響外，關鍵在于溫度、渦流、雜質、粘度以及結晶速度等外在因素的影響。[3]要注意合適的溫度，通過合理的攪拌時間來控制結晶的速度。對于無規則架橋晶型的結晶，通過控制過飽和度來控制，如果過度可逐漸加入反溶劑稀釋進行調和，避免造成管道堵塞情況。

2.3 重視結晶設備的選用

結晶設備的選用影響到結晶的質量，目前普遍使用的是技術手段更先進的連續結晶設備生產，取代了傳統能耗較高的大反應釜。連續結晶設備因為有著諸多優點，被廣泛的應用到各領域之中，簡便易操作，節能降耗，成本低投入資金少，性價比高，對提高結晶質量和生產效率有著積極的作用。

2.4 避免發生成油現象，確保成品質量

結晶過程中過飽和度太大或雜質太多就會出現成油現象，進而影響到最終的成品質量。因此可通過多加晶種的方法避免，同時要注意反溶劑放入的速度，要控制飽和度進行速度，將其控制在合理的范圍之內。

2.5 重視原料藥結晶相關問題

原料藥結晶是制藥生產的重點技術，晶體的純度和品質決定了藥物活性成分的穩定性。隨著化學技術手段的先進，新藥中溶解性高的藥品占比越來越大，晶種晶體型問題也頻出。[4]確保原料藥結晶過程的順利對藥物結晶成品的形成非常重要，因此原料藥結晶時必須重視，注意溶劑的選擇，不同的原材料要選擇不同的溶解劑，關注純度，提高成品一次成型的幾率。把控生成優質晶型的驅動力，通過適當的攪拌調整晶體生長狀態，適當的洗滌打漿，去除沉浮在表面的雜質。

3 總結語

總而言之，結晶技術的高效率、高環保、操作簡便、運輸便利等天然優勢以及其在醫療領域的重要價值讓其在化學原料藥生產中被大量應用。結晶技術已經成為制藥企業確保藥品質量的關鍵因素，影響到原料藥生產的各個環節。隨著原料藥行業技術的不斷革新和發展，以及國家對醫療產品監管力度加大和要求的增多，結晶技術也需要不斷發展和完善。最終實現通過結晶技術對藥品晶狀形式做到有效監控，促進制藥行業的良性運轉，為國家醫療行業做出更多貢獻。

參考文獻：

[1]高振國，RohaniS，龔俊波，etal.制藥工業中結晶過程的最新進展[J].Engineering，2017（03）：141-162.

[2]張國榮.連續結晶在原料藥工業中的應用[J].山東化工， 2016，45（3）：82-84.

[3]張妍，程景才，楊超，etal.藥物多晶型的過程控制和工程技術進展[J].中國原料藥工業雜志，2018，v.49（05）：23-32.

[4]王靈宇，杜世超，董偉兵.藥物共晶多晶型的研究進展[J].化學工業與工程，2018，v.35（03）：33-41.