替格瑞洛對比氯吡格雷治療急性冠狀動脈綜合征有效性與安全性的Meta分析

姚斌 李國武 劉瑞 雷鳴

摘 要 目的：系統評價替格瑞洛對比氯吡格雷治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻光盤數據庫、中國期刊全文數據庫等，收集替格瑞洛（試驗組）對比氯吡格雷（對照組）治療ACS的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料并采用改良Jadad量表評價質量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入26項RCT，合計8 560例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者主要不良心臟事件發生率[RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01]、腦卒中發生率[RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]、血小板聚集率[SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01]、C反應蛋白水平[SMD=-1.02，95%CI（-1.76，-0.29），P=0.006]均顯著低于對照組，尿酸水平[SMD=0.64，95%CI（0.39，0.88），P<0.000 01]顯著高于對照組；兩組患者主要出血事件發生率[RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85]、呼吸困難發生率[RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42]比較，差異均無統計學意義。結論：替格瑞洛治療ACS的療效和安全性均優于氯吡格雷，但可引起尿酸升高。

關鍵詞 替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠脈綜合征；療效；安全性；Meta分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Ticagrelor versus Clopidogrel in the Treatment of Acute Coronary Syndrome

YAO Bin1，LI Guowu1，LIU Rui2，LEI Ming3（1. Dept. of Internal Medicine， Ningxia Hui Autonomous Region Zhongning County Hospital of TCM， Ningxia Zhongning 755100， China； 2. Dept. of Pathology， Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital， Yinchuan 750001， China； 3. Ningxia Hui Autonomous Region Yinchuan Hospital of TCM， Yinchuan 750001， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel in the treatment of acute coronary syndrome （ACS）. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM and CNKI， randomized controlled trials （RCTs） about ticagrelor （trial group） and clopidogrel （control group） in the treatment of ACS were included. After literature screening， data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： 26 RCTs were included， involving 8 560 patients. Meta-analysis showed that the incidence of main adverse cardiac event [RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01] and stroke [RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]， platelet aggregation rate [SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01] and C-reactive protein level [SMD=-1.02，95%CI（-1.76，-0.29），P=0.006] in trial group were significantly lower than control group； uric acid level [SMD=0.64，95%CI（0.39，0.88），P<0.000 01] of trial group was significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of main bleeding event [RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85] or dyspnea [RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42] between 2 groups. CONCLUSIONS： The efficacy and safety of ticagrelor is superior to those of clopidogrel in treatment of ACS， but ticagrelor can cause the elevation of uric acid.

KEYWORDS Ticagrelor； Clopidogrel； Acute coronary syndrome； Efficacy； Safety； Meta-analysis

急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是中老年常見的一組臨床綜合征，包括急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）、急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和不穩定型心絞痛（UA）；其病理基礎為冠狀動脈內不穩定的動脈粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成，從而造成心臟急性缺血[1]。ACS多發生于中老年，其原因可能與抽煙、體形肥胖、嗜食肥甘厚膩的不良飲食習慣、伴有血脂異常或糖尿病等相關疾病有關，其主要治療藥物為替格瑞洛和氯吡格雷[1]。氯吡格雷是一種需要經肝臟代謝后轉化為活性代謝產物才能發揮作用的前體藥物，該活性代謝產物可與血小板表面P2Y12受體結合，通過阻斷二磷酸腺苷而發揮抑制血小板聚集作用[2]。替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物[1]。目前，關于替格瑞洛與氯吡格雷治療ACS的研究較多，但結果存在爭議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價替格瑞洛對比氯吡格雷治療中老年ACS的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 均確診為 ACS患者；患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予替格瑞洛；對照組患者給予氯吡格雷，劑量不限。

1.1.4 結局指標 ①主要不良心臟事件（MACE）發生率；②腦卒中發生率；③主要出血事件發生率；④呼吸困難發生率；⑤血小板聚集率（PAR）；⑥C反應蛋白（CRP）水平；⑦尿酸（UA）水平。

1.1.5 排除標準 ①采用其他療效評價指標的文獻；②未公開發表文獻的原始數據；③未設對照組或對照組用藥不明確的文獻；④試驗設計不科學的文獻；⑤重復發表的文獻；⑦不符合納入標準的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻光盤數據庫、中國期刊全文數據庫等。中文檢索詞為“替格瑞洛”“ 氯吡格雷”“急性冠狀動脈綜合征”“臨床觀察” “隨機”；英文檢索詞為“Ticagrelor” “Clopidogrel”“Acute coronary syndrome”“Clinical observation”“Random”。檢索時限為 2013年1月-2018年6月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位評價者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則進行討論，或由第三位評價者協助裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、性別、年齡、干預措施、結局指標、是否隨訪等。

1.4 文獻質量評價

采用改良Jadad量表對納入研究的質量進行評價，1～3分為低質量，4～7分為高質量[3]。Jadad評分標準見表1。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示；計數資料以相對危險度（RR）及其95%CI表示。各研究間的異質性采用χ2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P>0.10，I 2<50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻102篇，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入26篇文獻[4-29]，共計8 560例患者，其中試驗組 4 241 例、對照組4 319例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 MACE發生率 21項研究[4-7，9-10，12-15，17-20，22-25，27-29]報道了MACE發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.64，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者MACE發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01]。

2.2.2 腦卒中發生率 5項研究[7，19，22，24，29]報道了腦卒中發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.91，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者腦卒中發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]。

2.2.3 主要出血事件發生率 17項研究[4-7，9-10，12，14-15，17-19，21-22，27-29]報道了主要出血事件發生率，各研究間有統計學異質性（P=0.003，I 2=55%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者主要出血事件發生率比較差異無統計學意義[RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85]。

2.2.4 呼吸困難發生率 10項研究[4，7，9，14，18-19，22，27-29]報道了呼吸困難發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.09，I 2=40%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者呼吸困難發生率比較差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42]。

2.2.5 PAR 11項研究[4，7，10-12，18，21，23-26]報道了PAR，各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=98%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者PAR顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01]。

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（收稿日期：2018-11-29 修回日期：2019-04-21）

（編輯：陳 宏）