醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉有效性與安全性的Meta分析

呂明星 袁麗宜 曾媛媛 習元堂 王麗清

中圖分類號 R969;R725.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3132-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.22

摘 要 目的：系統評價醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫等，收集醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散（試驗組）對比單用酪酸梭菌活菌散（對照組）治療小兒消化不良性腹瀉的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估工具對納入研究質量進行評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入8項RCT，共計857例患兒。試驗組患兒總有效率[RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01]顯著高于對照組，腹痛緩解時間[MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]、腹脹緩解時間[MD=-1.32，95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]、腹瀉緩解時間[MD=-2.07，95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]、大便性狀恢復正常的時間[MD=-2.16，95%CI（-2.43，-1.88），P<0.000 01]均顯著短于對照組，治療后大便次數[MD=-1.72，95%CI（-2.18，-1.24），P<0.000 01]顯著少于對照組;不良反應發生率顯著低于對照組（P<0.05），或兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），或兩組患兒均未見明顯不良反應發生。序貫分析結果顯示，醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉總有效率證據確切。結論：醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均較好。

關鍵詞 醒脾養兒顆粒;酪酸梭菌活菌散;小兒消化不良性腹瀉;療效;安全性;Meta分析;試驗序貫分析

Meta-analysis of Effectiveness and Safety of Xingpi Yanger Granules Combined with Clostridium butyricum Live Powder in the Treatment of Pediatric Dyspeptic Diarrhea

LYU Mingxing1，YUAN Liyi2，ZENG Yuanyuan2，XI Yuantang1，WANG Liqing3（1. First School of Clinical Medicine，Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405， China; 2. Second School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China; 3. Dept. of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Xingpi yanger granules（XYG） combined with Clostridium butyricum live powder （CBLP） in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea， and provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about XYG combined with CBLP（trial group）vs. CBLP alone（control group）in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0 bias risk evaluation tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. TSA 0.9 software was used for trail sequential analysis. RESULTS： A total of 8 RCTs with 857 participants were included. Total response rate of trial group [RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01] was significantly higher than that of control group. Abdominal pain relief time [MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]， abdominal distension relief time [MD=-1.32， 95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]， diarrhea relief time [MD=-2.07， 95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]， the time of stool traits returned to normal[MD=-2.16，95%CI（-2.43，-1.88）， P<0.000 01] in trial group were significantly shorter than control group. The stool frequency [MD=-1.72，95%CI（-2.18，-1.24）， P<0.000 01] in trial group were significantly less than control group. The incidence of ADR in trial group was significantly lower than control group （P<0.05）， or there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）， or no significant ADR was founded in 2 groups. Trial sequential analysis showed that the evidence of total response rate of XYG combined with CBLP in the treatment of pediatric dyspeptic diarrhea was accurate. CONCLUSIONS： XYG combined with CBLP is effective and safe for pediatric dyspeptic diarrhea.

KEYWORDS ? Xingpi yanger granules; Clostridium butyricum live powder; Pediatric dyspeptic diarrhea; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis; Trial sequential analysis

腹瀉是一種比較常見的疾病。據不完全統計，2016年全世界發生腹瀉的人數高達10億，每天因腹瀉死亡的人數也達到1萬，且未來仍有不斷增加的趨勢[1]。我國腹瀉兒童在所有腹瀉患者中的比例可達41.6%，每年新增腹瀉患兒的比例高達20%，致死率為0.51%[1-2]。消化不良性腹瀉是小兒腹瀉中的主要類型，臨床主要表現為大便次數增加、大便清湯、食欲不振等;如未及時治療，除會引起電解質紊亂、酸中毒或低血鉀外，還會導致患兒營養不良，影響其正常生長發育[3-4]。目前，臨床常用的腹瀉治療藥物為酪酸梭菌活菌散、蒙脫石散等，但療效欠佳[5]。中醫認為，消化不良性腹瀉屬于“積滯”范疇，脾胃虛弱為本，因此治療當以清熱調氣、消毒導滯、健脾止瀉為先[6]。醒脾養兒顆粒為治療腹瀉的常用中成藥，具有醒脾開胃、養血安神、固腸止瀉的功效[7]。有研究發現，醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均顯著優于單用酪酸梭菌活菌散，但也有研究提出了不同看法[8-9]。為此，本研究對醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的有效性和安全性進行了系統評價，旨在為臨床療效和安全性作出定量評價，為臨床治療提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;無論是否采用盲法;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 確診為小兒消化不良性腹瀉，均符合《兒科學》[10]和《中國腹瀉病診斷治療方案》[11]中的相關診斷標準。

1.1.3 干預措施 對照組患兒給予酪酸梭菌活菌散;試驗組患兒在對照組治療的基礎上給予醒脾養兒顆粒。除此之外，兩組患兒均給予常規治療，包括糾正水電解質異常、調整飲食、保持酸堿平衡等。

1.1.4 結局指標 ①總有效率;②腹痛緩解時間;③腹脹緩解時間;④腹瀉緩解時間;⑤大便性狀恢復正常時間;⑥治療后大便次數;⑦不良反應。療效判定標準[9]——有效：各臨床癥狀均消失;顯效：各臨床癥狀較治療前有所改善，腹瀉次數明顯減少;無效：未達上述標準?？傆行?（有效例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①病例或會議報告;②重復發表的文獻或綜述類文獻;③數據不全的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普、萬方等數據庫。中文檢索詞為“醒脾養兒顆粒”“酪酸梭菌活菌散”“小兒”“消化不良性腹瀉”“隨機對照試驗”;英文檢索詞為“Xingpi Yanger Granules”“Clostridium butyricum live powder”“Pediatric”“Dyspeptic diarrhea”“Randomized controlled trial”等。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年3月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準對文獻進行篩選并交叉核對，如遇到分歧則進行討論或由第三位研究者協助裁定。提取數據主要包括第一作者及其發表年份、患兒例數、年齡、性別、干預措施、療程及其結局指標等。對文獻質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評估工具進行評價，具體包括：1）隨機分配;2）盲法隱藏;3）結局數據的完整性;4）選擇性報告研究結果;5）其他偏倚來源。各項均分為“高風險”“不清楚”“低風險”[12]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗異質性，檢驗水準α=0.05。若各研究間無統計學異質性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析[13]。采用倒漏斗圖、Eggers檢驗評價發表偏倚[14];采用敏感性分析評價結果的穩定性;當研究數目較少或陽性事件較少時，僅作描述性分析。采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析（TSA）[15]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻136篇，按照納入與排除標準剔除后，最終納入8篇文獻[8-9，16-21]，共計857例患兒，其中對照組423例，試驗組434例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價

所有研究均為RCT[8-9，16-21];3項研究[8-9，21]采用了隨機數字表法，其余5項研究[16-20]僅提及隨機;所有研究均未提及分配隱藏和盲法實施的情況，均不清楚是否選擇性報告結果或是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 8項研究[8-9，16-21]報道了總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的總有效率顯著高于對照組[RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.000 01]。

2.3.2 腹痛緩解時間 5項研究[9，16-19]報道了腹痛緩解時間，各研究間無統計學異質性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的腹痛緩解時間顯著短于對照組[MD=-1.18，95%CI（-1.42，-0.94），P<0.000 01]。

2.3.3 腹脹緩解時間 5項研究[9，16-19]報道了腹脹緩解時間，各研究間有統計學異質性（P<0.000 1，I 2=86%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的腹脹緩解時間顯著短于對照組[MD=-1.32，95%CI（-1.94，-0.70），P<0.000 1]。

2.3.4 腹瀉緩解時間 5項研究[9，16-19]報道了腹瀉緩解時間，各研究間無統計學異質性（P=0.33，I 2=13%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的腹瀉緩解時間顯著短于對照組[MD=-2.07，95%CI（-2.38，-1.76），P<0.000 01]。

2.3.5 大便性狀恢復正常時間 5項研究[9，16-19]報道了大便性狀恢復正常時間，各研究間無統計學異質性（P=0.83，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的大便性狀恢復正常時間顯著短于對照組[MD=-2.16，95%CI（-2.43， ? ?-1.88），P<0.000 01]。

2.3.6 治療后大便次數 2項研究[18-19]報道了治療后大便次數，各研究間無統計學異質性（P=0.23，I 2=30%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患兒治療后大便次數顯著少于對照組[MD=-1.71，95%CI（-2.18，-1.24），P<0.000 01]。

2.3.7 不良反應 4項研究[9，16-18]報道了不良反應發生情況，但陽性事件數較少，故僅作描述性分析。其中，2項研究[9，17]提及兩組患兒均未見明顯不良反應發生;1項研究[16]提及兩組均有個別患兒出現大便干結、便秘的情況，兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;1項研究[18]提及兩組均有個別患兒出現腹痛、腹脹、大便干結、便秘的情況，試驗組患兒不良反應發生率顯著低于對照組（P<0.05）。

2.4 敏感性分析

以總有效率為指標進行敏感性分析，通過剔除最大、最小權重研究或改變合并模型后進行Meta分析。結果顯示，在剔除最小權重研究[16][RR=1.20，95%CI（1.13，1.28），P<0.001]、最大權重研究[19][RR=1.22，95%CI（1.13，1.32），P<0.001]、改變合并模型[RR=1.20，95%CI（1.14，1.28），P<0.001]后，分析結果與剔除前比較差異均無統計學意義，提示該結論穩定、可靠。

2.5 發表偏倚分析

以總有效率為指標，繪制倒漏斗圖，結果見圖10。由圖10可知，倒漏斗圖基本對稱，各研究散點均分布在倒漏斗圖范圍內，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。經Eggers檢驗，t=2.06，P=0.085，提示本研究不存在明顯的發表偏倚，詳見圖11。

2.6 TSA

以總有效率為指標，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據Meta分析的結果設置RR減少率為21%、對照組陽性事件發生率為75.0%，進行TSA，結果見圖12。由圖12可知，納入第3項研究[21]后樣本量已越過TSA界值，納入第4項研究[19]后樣本量已越過傳統界值，可提前得到肯定的結論，而且，在納入第4項研究[19]后樣本量RIS達到346例，表明在RR為1.20的效應下，醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散提高總有效率的證據確切。

3 討論

小兒消化不良性腹瀉是兒科的常見病，其發病機制可能與腸道病毒、細菌、寄生蟲等感染性因素和人工喂養錯誤或者消化系統發育不成熟等非感染性因素有關[22]?；純阂源蟊愦螖翟龆?、便下稀薄為典型癥狀，部分患兒可出現水樣便。由于小兒全身器官及臟器功能尚未發育成熟，尤其是消化器官，故小兒最易發生消化不良性腹瀉[22]。酪酸梭菌活菌散可與腸道益生菌共存，通過消耗氧氣來抑制腐敗菌的增殖，以促進有益菌的生長，從而減少腸道毒素的產生，減輕腸道炎癥反應[23];此外，該藥還具有增強患兒正氣、醒脾開胃、養血安神、固腸止瀉的功效，可用于脾氣虛弱導致的小兒腹瀉、厭食等癥的治療[24]。中醫認為，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，易被外邪所傷，因此治療當以驅邪兼顧輔助正氣為法[25]。醒脾養兒顆粒可通過增加胃酸濃度、提升胃蛋白酶活性、提高消化功能、抑制小腸功能性亢進來發揮助消化、止腹瀉的作用[26-27]。目前學者對兩藥聯合使用是否具有協同作用及是否可提高臨床療效等問題尚存在爭議。

本研究結果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，腹痛緩解時間、腹瀉緩解時間、腹脹緩解時間、大便性狀恢復正常時間、治療后大便次數均顯著短于或少于對照組。安全性方面，2項研究中兩組患兒均未見明顯不良反應發生，1項研究中兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義;1項研究中試驗組患兒不良反應發生率顯著低于對照組。這提示醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉可顯著提高療效，改善臨床癥狀，且安全性較好。敏感性分析及發表偏倚分析結果顯示，本研究不存在明顯的發表偏倚，所得結論穩定、可靠。TSA分析是對系統綜述或Meta分析樣本量的估算，可以對現有Meta分析的臨床結局是否存在假陽性進行判斷[15]。TSA結果顯示，醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉總有效率證據確切。

綜上所述，醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的療效和安全性均較好。但本研究存在如下局限性：（1）在部分研究中，醒脾養兒顆粒和酪酸梭菌活菌散的使用劑量、用藥頻次不盡相同，可能存在臨床異質性未被發現的情況;（2）各研究結局指標不一致，可能存在陽性結果發表而陰性結果未發表的情況，故不排除有發表偏倚的可能;此外，部分結局指標的納入文獻較少，可能導致結論的可靠性不足;（3）納入研究樣本量較小;（4）納入研究質量較低，可能影響結果的說服力;（5）納入文獻僅檢索了公開發表的中英文數據庫，未納入其他數據庫或未被公開發表的灰色文獻，不排除有發表偏倚存在的可能。因此，本文結論有待大樣本、多中心、高質量的RCT進一步證實。

參考文獻

[ 1 ] 胡莉，王燕.小兒急性腹瀉流行病學的病源學調查[J].海南醫學院學報，2016，22（19）：2339-2342.

[ 2 ] 夏天航.小兒腹瀉的診療進展綜述[J].臨床醫藥文獻電子雜志，2017，4（23）：4552-4553.

[ 3 ] 張少輝，王志華，李寶靜，等.思密達聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的臨床效果[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（13）：173-174.

[ 4 ] 林志剛，潘慧，林忠響.蒙脫石散聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉效果觀察[J].中國鄉村醫藥，2018，25（9）：4-5.

[ 5 ] 張少輝，李寶靜，王志華，等.酪酸梭菌活菌散聯合醒脾養兒顆粒治療小兒消化不良性腹瀉的效果觀察[J].醫學綜述，2016，22（12）：2425-2428.

[ 6 ] 王志強，張麗云，張春霞，等.參苓白術散加減聯合酪酸梭菌散治療小兒消化不良性腹瀉的臨床觀察[J].中國微生態學雜志，2013，25（11）：1304-1306.

[ 7 ] 李文玲，楊潔，李紅云，等.醒脾養兒顆粒聯合西藥對小兒消化不良性腹瀉免疫功能的影響及臨床療效分析[J].世界中醫藥，2019，14（2）：466-472.

[ 8 ] 伍春花.酪酸梭菌活菌散合醒脾養兒顆粒治療小兒消化不良性腹瀉50例臨床療效觀察[J].中國民族民間醫藥，2013，22（19）：24.

[ 9 ] 夏瑞亮.聯用醒脾養兒顆粒和酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的效果分析[J].當代醫藥論叢，2018，16（6）：207-208.

[10] 王衛平.兒科學[M]. 8版.北京：人民衛生出版社，2013：251-260.

[11] 方鶴松.中國腹瀉病診斷治療方案[J].中國實用兒科雜志，1998，13（6）：61-64.

[12] Cochrane Training. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.1[EB/OL].（2008-09- 01）[2019-03-01]. https：//training.cochrane.org/handbook.

[13] HIGGINS JP，THOMPSON SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J]. Stat Med，2002，21（11）：1539- 1558.

[14] STERNE JA，EGGER M. Funnel plots for detecting bias in meta-analysis：guidelines on choice of axis[J]. J Clin Epidemiol，2001，54（10）：1046-1055.

[15] 王權，田金徽，李倫，等.試驗序貫分析簡介[J].中國循證醫學雜志，2013，13（10）：1265-1268.

[16] 仇毅.研究醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉效果[J].健康大視野，2018，11（20）：86-87.

[17] 張胤，花仕德，羅小鐘.醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌片治療小兒消化不良性腹瀉的研究[J].當代醫學，2017，23（12）：98-99.

[18] 郭文英.醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的臨床觀察[J].光明中醫，2018（1）：108- 110.

[19] 張亮凡.醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉效果觀察[J].基層醫學論壇，2017，21（10）：1214-1215.

[20] 徐衛東.醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉[J].湖南師范大學學報（醫學版），2010，7（3）：36、38.

[21] 任蕊.中西藥合用治療小兒肺炎繼發性腹瀉療效觀察[J].實用中醫藥雜志，2017，33（8）：939-940.

[22] 劉軍，馬紅玲.酪酸梭菌活菌散防治小兒肺炎繼發性腹瀉的效果及衛生經濟學評價[J].中國微生態學雜志，2015，27（3）：313-317.

[23] 姜鳳朝，朱偉，劉英賢，等.中醫化積顆粒聯合多酶片治療小兒消化不良性腹瀉的臨床效果[J].中國中西醫結合消化雜志，2015，23（6）：432-434.

[24] 宋清香，劉德香，聊菲.酪酸梭菌活菌散聯合醒脾養兒顆粒治療小兒消化不良性腹瀉的療效及對患兒細胞免疫功能的影響[J].中國婦幼保健，2018，33（20）：4669-4672.

[25] 羅志玉，楊黎明.小兒消化不良性腹瀉臨床特點及聯合用藥效果觀察[J].中國生化藥物雜志，2017，37（5）：68-70.

[26] 趙怡.分析醒脾養兒顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療小兒消化不良性腹瀉的臨床效果[J].齊齊哈爾醫學院學報，2017，38（15）：1767-1768.

[27] 周秀榮，蘇瑞紅，徐貴芳，等.醒脾養兒顆粒治療小兒功能性消化不良療效及對血清胃動素、胃泌素、瘦素及神經肽Y含量的影響[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（20）：2171-2173.

（收稿日期：2019-04-20 修回日期：2019-09-29）

（編輯：陳 宏）