腎康注射液聯合西醫治療慢性腎衰竭Meta分析

孟祥燕,陳 鳳,汪靚雯,劉嬌嬌,袁 軍,2,3?

(1.湖北中醫藥大學,湖北 武漢430061；2.湖北省中醫院,湖北 武漢430061；3.湖北省中醫藥研究院 腎病研究所,湖北 武漢430061)

慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是以代謝產物潴留、水電解質酸堿平衡紊亂及內分泌失調為特征的臨床綜合征,是慢性腎臟病發展引起腎單位和腎功能不可逆喪失,最終將走向腎臟替代治療的一種疾患。我國慢性腎衰竭的發病率為1/10 000,本病發病率有逐年升高趨勢。2012年張露霞通過對中國成年人的發病情況進行分析,發現中國成人慢性腎臟病的患病率為10.8%,但知曉率僅為12.5%[1]。2016年流行病學調查提示慢性腎衰竭在全球一般人群發病率為14.8%[2]。

改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)的臨床實踐指南基于全球腎臟病發病情況而制定,關于中國人群的數據較少[3]。中國屬于發展中國家,人均GDP較低,臨床用藥受醫保政策限制,腎臟替代治療成本較高,不符合我國經濟發展及患者經濟承受能力的現實,因而尋求綜合治療延緩患者進入腎臟替代治療的時間,降低家庭經濟負擔和心理壓力,提高生活質量至關重要。

目前,中醫療法在CRF的治療上顯示出獨特的優勢,越來越受到臨床醫生的重視[4]。2010年李愛峰[5]、2015年鄧金華[6]、2015年廉江平[7]等研究人員曾對腎康注射液治療CRF的臨床療效進行過Meta分析,但這些分析存在一些缺陷：①病程長短未見報道,無法確定是短期療效還是長期療效；②不良反應未說明,其臨床安全性有待進一步研究；③納入研究的質量參差不齊,實驗設計不統一,樣本量大小不一,未報道臨床療效標準的出處,其有效性尚未有循證醫學支持。為了進一步明確腎康注射液治療CRF的有效性及安全性,本研究進行了客觀、全面的評估,以期為腎康注射液的臨床應用提供一定參考和借鑒,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究設計：①采用隨機對照試驗,其基線資料具有一致性,不受種族、國籍、是否發表的限制；②包含使用盲法、分配隱藏、有無脫落、不良反應等描述；③語言限為中英文。研究對象：①慢性腎衰竭患者；②不受年齡、性別、種族的限制。干預措施：①所有患者均予飲食管理、合理運動、降壓、降糖、調脂、糾正貧血、調節鈣磷代謝等對癥治療(以上統稱西醫常規治療)；②對照組單用常規治療,實驗組在對照組基礎上加用腎康注射液。結局指標：臨床有效率、血肌酐、肌酐清除率、不良反應。其中臨床有效率根據臨床癥狀及腎功能進行療效判定。顯效：患者的臨床癥狀積分減少明顯,血肌酐下降；有效：患者的臨床癥狀積分減少不明顯,血肌酐下降；無效：患者的臨床癥狀沒有好轉甚至加重,血肌酐未下降甚至增加。臨床有效率＝顯效率＋有效率。按文章中臨床療效評定標準分為A、B、C 3組：A組8個研究的療效標準有明確出處；B組7個研究的療效評定標準未說明具體出處；C組4個研究療效標準未具體描述。

1.2 排除標準

①動物實驗,非臨床隨機對照實驗,或采用自身前后對照的實驗,綜述,不良反應,摘要,病案報道,臨床經驗總結報道等；②已進入腎臟替代治療；③急性腎衰竭患者；④腎康注射液過敏者；⑤干預措施中存在其他中草藥(湯藥、中藥注射液、湯藥)、針灸、耳穴、推拿等中醫手段作為輔助治療；⑥研究對象合并有其他嚴重疾病、精神障礙者；⑦單個病例報道或橫斷面研究,無對照組,未隨機分組；⑧重復發表數據不全錯誤的文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、Pub Med(檢索時間均為建庫至2018年6月14日),以“shenkang,shen kang,shenkang injection”等為檢索詞,檢索Pub Med。以“腎康注射液”“慢性腎衰竭”“慢性腎臟病”等為檢索詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫。

1.4 文獻篩選與數據提取

由兩名研究者根據納入標準及排除標準,單獨篩選文獻,并交叉核對結果,如果意見相佐,與第3名研究者討論并協商決定；若文中信息不全或數據疑問,需與原始文獻作者聯系,獲取詳細信息。將檢索的文獻導入文獻管理軟件(醫學文獻王專業版)中,剔除重復發表的文獻,閱讀文獻標題、摘要,排除不符合納入標準的文獻,通過閱讀全文確定最終納入的文獻。資料提?。孩偌{入文獻的基本特征,包括第一作者及發表年份、樣本量、男女人數、干預措施、病程長短、隨訪時間等；②結局指標及其相關數據。

1.5 文獻質量評價

按《Cochrane系統評價員手冊》(5.1.0版)進行質量評價。主要有7條評價條目：①隨機分配方法是否正確；②隨機分配方案是否隱藏；③對研究者及受試者是否采用正確的盲法；④對結局評價是否采用正確的盲法；⑤結局數據是否具有完整性；⑥是否選擇性報告研究成果；⑦是否存在其他偏倚。每條標準按照“是”“不清楚”“否”來劃分。最終對文獻進行“偏倚風險低”“偏倚風險不確定”“偏倚風險高”評判。

1.6 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的Revimen5.3軟件進行Meta分析,本研究根據文中臨床療效評定標準的不同對每個結局指標進行亞組分析。二分類變量以相對危險度(RR)為效應量,連續性變量以均數差 (MD)為效應量。兩者均以效應值及其95%可信區間(confidence interval,CI)表示。采用I2對納入的研究進行異質性檢驗。若P≥0.1、I2≤50%,說明各研究間異質性較小,可隨機效應模型；若50%＜I2≤75%同時P＜0.1,采用隨機效應模型進行分析,通過剔除敏感性、特異性較高的研究,或低質量的研究,進行敏感性分析,考察 Meta 分析結果的穩定性。若I2＞75%且P＜0.1,則說明各研究間存在明顯異質性,不能進行合并分析,僅對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究的基本特征

共檢索出2 069篇文獻,其中中文文獻2 052篇研究,英文文獻17篇,通過查重、縮小搜索范圍剔除文獻432篇,通過閱讀標題、摘要排除500篇,閱讀全文剔除118篇文獻,最終納入19篇文獻,共14 86例患者,其中對照組737例、實驗組749。納入研究的文獻,共有19篇研究報道了男女比例；療程最短的為2周,最長3個月；有3項研究進行了隨訪,2項研究隨訪了2周。見表1。

表1 納入文獻基本特征

續表1 納入文獻基本特征

2.2 納入研究方法學質量評價

共納入19篇文獻,有4篇文章提到了隨機數字表；1項研究提到了編號[17]；14篇僅提到了隨機,未具體描述；1項提到無脫落[16]。所有納入的研究均未描述隨機分配方法是否隱藏、結局數據是否具有完整性,并且不能獲知各研究的具體實施方案,故不清楚是否存在選擇性報告偏倚,文獻質量評價結果均為低質量的RCT,見圖1。

圖1 納入文獻的質量評價

2.3 錯誤數據處理

有2篇文章存在數據雷同、實驗室指標數據雷同,難以分辨是否存在抄襲嫌疑,經課題組討論,2篇文章均刪除[27]。有1篇文章肌酐與尿素氮指標存在混淆嫌疑,經過討論,考慮為筆誤,納入時將數據更改[21]。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 共有18項研究報道了臨床有效率,涉及1 408例患者,其中對照組702例、試驗組706例。Meta分析結果顯示：A組有8個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＝0.25,I2＝24%,RR＝0.73,95%CI＝[0.65,0.81],P＜0.000 01)；B組有7個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＝0.15,I2＝36%,RR＝0.82,95%CI＝[0.76,0.88],P＜0.000 01)；C組有3個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＝0.69,I2＝0%,RR＝0.70,95%CI＝[0.60,0.82],P＜0.000 1)。見圖2。

2.4.2 血肌酐 共有16項研究報道了肌酐,涉及1 167例患者,其中對照組582例、試驗組585例。Meta分析結果顯示：A組有7項研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療,(P＝0.002,I2＝72%,MD＝76.90,95%CI＝[43.5,110.29],P＜0.000 01)；B組有7個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＜0.000 01,I2＝88%,MD＝36.27,95%CI＝[22.47,50.06],P＜0.000 01),見圖3A。對C組3個研究進行描述性分析,結果顯示1項研究顯示腎康注射液＋常規治療優于常規治療,2項研究顯示腎康注射液并不優于西醫常規治療,見圖3B。

圖2 腎康注射液提高臨床有效率的Meta分析

圖3A 腎康注射液降低血肌酐的Meta分析

圖3B 腎康注射液降低血肌酐的描述性分析

2.4.3 肌酐清除率 共有7項研究報道了肌酐清除率,涉及878例患者,其中對照組438例、試驗組440例。Meta分析結果顯示：A組有3個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＜0.000 1,I2＝93%,MD＝－7.78,95%CI＝[－9.74,－5.83],P＝001)；B組有2個研究采用腎康注射液＋常規治療,療效優于常規治療(P＜0.0001,I2＝96%,MD＝－1.84,95%CI＝[－3.14,－0.54],P＜0.000 1),見圖4。

圖4 腎康注射液升高肌酐清除率的Meta分析

2.4.4 不良反應 有15項研究提到了不良反應,其中7項研究報道了腎康注射液治療慢性腎衰竭未發生不良反應,8項研究對不良反應進行了說明,3項研究出現皮疹[8],3項研究出現頭暈頭痛[8],2項研究出現心慌[8],1項研究對照組發生了2例高鈣血癥[8]。

2.4.5 敏感性分析 血肌酐：將A組中郝文革等的研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝72%變成I2＝0%)；將B組中湯志奇、高穎穎等研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝88%變成I2＝45%)。肌酐清除率：將A組付水鴿等研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝93%變成I2＝0%),將B組中莫廣平、高穎穎、孫秀梅的研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝96%變成I2＝32%)。

3 討論

3.1 腎康注射液治療慢性腎衰竭的機制

慢性腎臟病病程長,難以根治,預后差,多種因素可加重疾病的發展進程[28]。祖國醫學并無慢性腎衰竭(CRF)的病名,根據其臨床表現,可將其歸屬于“癃閉”“關格”“水腫”“虛勞”等病證范疇。大多數醫家認為CRF乃正虛標實之證,以正虛為本,因陰陽、氣血、臟腑虛損,導致腎虛則氣化失司,從而水濕潴留,瘀血內停,濁毒壅塞,臨床表現為水腫、小便不利、惡心嘔吐等諸多癥狀,針對此病機,中醫以降濁化瘀、顧護正氣為治療大法。腎康注射液是在傳統處方基礎上進一步研發的現代中藥注射劑,已列入國家基本醫療保險目錄,是國家中藥保護品種[29]。腎康注射液由大黃、丹參、紅花、黃芪提取物組成,其中大黃為君,可降逆泄濁、活血通腑；丹參、紅花長于祛瘀化濁、活血通絡,共為臣藥；伍以黃芪益氣扶正可防祛邪太過,同時兼有利水之功。全方攻補兼施,組方嚴謹,十分契合CRF病機,諸藥合用,以奏“降逆泄濁、益氣活血、通腑利濕”之效[19]?，F代藥學研究亦提示腎康注射液能促進體內氮代謝產物的排泄,降低血肌酐,從而改善循環、增加腎血流量,減少蛋白尿,保護內皮細胞,保護腎功能,從而改善患者的疲勞狀態等[30]。在腎衰竭動物模型中,腎康注射液通過調控腎組織ERK1/2信號通路活性,干預MMPs/TIMP-1表達,促進ECM降解,延緩腎衰竭進展[31]。臨床研究證實,腎康注射液治療慢性腎功能衰竭,腎功能改善明顯,整體療效顯著,具有臨床優勢[32]。

3.2 納入研究的方法學考察

從當前獲得的證據來看,納入研究的方法學質量偏低,主要表現為：①所有研究未報告樣本量的估算,大部分研究未報告隨機方法,無法判斷是否做到了真正的隨機和盲法,所有研究均未提及病例退出、脫落、失訪等情況,治療的時間也不長(1～4周),判斷療效為短期療效時,無長期隨訪,其長期療效無法判斷。大部分研究未報道不良反應發生后的處理措施及隨訪情況,且難以判斷不良反應是否由于實驗組藥物引起。少部分研究列出各自的療效標準并標明其出處,其余研究未標明出處,無法得知此標準是自擬還是參考,影響研究的可靠性；②慢性腎衰竭是一個系列發展過程,不同分期的并發癥不一樣,且不同類型的慢性腎臟病發展進程不一樣,治療方案不一樣。納入的研究絕大多數未對腎康注射液治療慢性腎衰竭進行中醫辨證。一般來說,臨床醫生應根據藥物的氣味歸經、功效與主治來用藥,但是目前絕大部分此類中藥注射液的臨床研究均很少辨證用藥,均是辨病用藥,無法體現中醫藥治療的辨證論治特色。

3.3 研究啟示

在安全性方面,鑒于前人的總結,在臨床上要注意觀察患者的不良反應情況,必要時予以護胃、護肝等治療,同時要積極治療并發癥,以確保用藥安全,提高臨床治療的有效率。加強隨訪的時間,觀察腎康注射液的遠期療效。

綜上所述,基于本研究結果,腎康注射液聯合西醫常規治療對慢性腎衰竭有一定的療效,可降低血肌酐、提高肌酐清除率、提高臨床有效率,未見嚴重不良反應發生。但由于納入研究的質量普遍偏低、存在發表性偏倚等諸多局限性,導致本研究結果證據質量較低,故在運用本研究結論時需謹慎。腎康注射液的療效和安全性有待今后開展設計更合理、實施更嚴謹、報告更規范的大樣本、多中心、隨訪時間足夠長的隨機對照研究來證實。