探討早期免疫抑制輔助熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化合并自免肝的療效

顧俞嬋

啟東市第三人民醫院肝病科，江蘇啟東 226200

目前，臨床上對PBC的病因分析尚不明確，有研究者認為其可能與自身免疫反應有關，因此多數患者往往合并存在AIH。PBC合并AIH時患者可表現黃疸、發熱、皮疹、關節炎等多種癥狀，嚴重者可能還存在納差、腹脹等，危及患者的生命[1]。對于PBC合并AIH的治療，UDCA往往是首選，但其總體應答率不高，因此近年來研究者們提出早期應用免疫抑制劑輔助治療的方式。該次研究以2016年1月—2019年1月52例PBC合并AIH患者為例，探討早期應用免疫抑制輔助UDCA治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧52例PBC合并AIH患者資料。納入標準：①符合臨床上關于PBC的診斷標準[2]；②符合AIH診斷標準[3]；③簽署知情同意書。排除標準：①合并其他臟器器質性病變；②藥物過敏者；③不同意參與研究者。對照組26例，男女各有 15 例、11 例，年齡（43.23±4.04）歲，病程(2.13±1.05)年；研究組 26例，男女各有 13例、13例，年齡（45.86±6.02）歲，病程(2.08±1.02)年。該研究上報該院倫理委員會，并獲得批準，利用統計學軟件對各組患者基本資料進行統計分析，結果得到差異無統計學意義（P＞0.05），可比較。

1.2 方法

對照組單純應用UDCA(國藥準字H20073318)治療，劑量按照10 mg/(kg·次)，3次/d，連續用藥半年。研究組加用潑尼松(國藥準字H34021989)，初始劑量為30 mg/d，連續用藥1周，若患者無明顯的異常情況，可逐周遞減5 mg，直至10 mg/d，并以此劑量維持用藥，總療程為半年。

1.3 觀察指標

根據常見病療效評價標準，患者臨床癥狀完全消失，影像學檢查肝內外膽管、肝纖維化情況消失的視為痊愈[4]；患者臨床癥狀顯著改善，影像學檢查肝內外膽管擴張、肝纖維化情況明顯縮小視為有效；未達到以上指征的均視為無效。總有效率=(痊愈+有效)例數/26×100.00%。

分別于治療前、治療后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，經離心處理后，取血清，選用德國COABS 8000全自動生化分析儀及其配套試劑，酶法測定兩組患者AST、ALT、ALP、TBIL等肝功能指標，IgG、IgM等免疫學指標變化情況。

1.4 統計方法

此次研究涉及的相關數據采用SPSS 20.0統計學軟件統計分析，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數資料以[n(%)]表示，行 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價結果

研究組患者的治療有效率為92.31%，顯著高于對照組患者的 69.23%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效評價結果[n(%)]

2.2 免疫學及肝功能情況

治療前， 兩組患者的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組均有顯著改善，但研究組改善水平顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫學及肝功能情況對比（±s）

表2 兩組免疫學及肝功能情況對比（±s）

A L T(U/L)A L P(U/L)T B I L(μ m o l/L)I g G(g/L)I g M(g/L)5 2.1 8±6.2 3 1 9 3.2 6±2 3.0 8 7 6.7 2±1 2.0 8 2 0.1 9±3.2 9 5.1 8±0.9 7 5 0.0 7±5.5 8 1 5 7.2 8±2 0.1 4 3 8.4 3±4.5 9 1 7.7 5±3.1 0 4.5 5±0.8 2 3.2 7 1 5.8 9 1 5.9 7 3 3.4 2 1 4.2 2 3 0.0 2 2 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 0 0.0 1 6

3 討論

PBC和AIH都是自身免疫性疾病，前者比較少見，往往與類風濕性關節炎、干燥綜合征、硬皮病等疾病同時存在，起病隱匿，病程長；后者的發生與抗原激活有密切的關系，屬于肝臟慢性炎癥病變，其肝組織改變與慢性病毒性肝炎一致[5]。PBC合并AIH時，兩者相互影響，加重病情，且異質性明顯，治療起來難度較大，目前，國內對于PBC合并AIH的治療首選仍是藥物治療，這其中UDCA的應用受到廣泛關注。

UDCA是一種無毒性的親水膽酸，其作用原理是通過競爭性抑制毒性內源性膽酸的回收，激活鈣離子和蛋白激酶C組成的信號網絡，激活分裂活性蛋白激酶，促進膽汁淤積干細胞分泌能力，促使血液和肝細胞內源性疏水膽酸濃度降低，來達到對抗膽汁淤積；取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，起到防止肝細胞受到膽酸損害的作用。同時，該藥能抑制毒性膽酸引起的枯否細胞激活，增加肝細胞谷胱甘肽、含硫醇蛋白水平的增加，防止肝細胞氧化損傷；還能通過降低水膽酸的刺激作用間接抑制，通過激活糖皮質激素受體直接抑制組織相容性復合體基因的表達，起到調節免疫的作用[6]。總的來說，UDCA的應用可幫助緩解膽汁淤積，延緩肝臟病例損傷，但UDCA還存在一定的不足之處，UDCA應用初期應答率尚可，但隨著用藥時間延長，患者間的個體差異逐漸顯現，UDCA的長期應答率不理想。為此，歐洲肝病學會提出，建議在使用UDCA治療同期可加用免疫抑制劑以提高療效。潑尼松是常見的免疫抑制劑，是治療系統性紅斑狼瘡、風濕病、腎病綜合征等自身免疫性疾病的重要藥物，對于PBC合并AIH來說，早期應用可幫助抑制與免疫反應相關的細胞，降低抗體免疫反應，從而改善肝臟炎癥情況[7]。

該次研究顯示，研究組患者的治療有效率為92.31%，對照組患者的治療有效率為69.23%。研究組明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.457，P＜0.05)。 治療前，研究組 患 者 的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM 水 平 分 別 為(86.47 ±12.08)U/L、 (32.28 ±4.52)U/L、 (192.85 ±23.15)U/L、(77.23±12.41)μmol/L、(20.13±3.21)g/L、(5.20±1.02)g/L 與對照組患者相關指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后較治療前相比，兩組均有顯著的改善，但研究組(80.14±13.23)U/L、(26.29±5.82)U/L、(92.67±10.43)U/L、(20.54±4.03)μmol/L、(12.30±3.02)g/L、(3.39±0.74)g/L 顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可見，UDCA可幫助延緩肝臟病理損傷進程，但早期聯合使用免疫抑制劑輔助治療更能提高總體應答率，提高療效。這與姚路靜等人[8]的研究結果有一致之處，姚路靜等人針對單純使用UDCA治療的25例PBC合并AIH和早期聯合應用潑尼松的25例患者展開分析。結果顯示，聯合用藥組治療后ALT、AST、TBIL、ALP、IgM、IgG 分別為 (46.19±5.47)U/L、(48.57±11.03)U/L、(14.60±2.19)μmol/L、(92.64±17.90)U/L、(3.45±0.51)g/L、(12.30±2.96)g/L均顯著優于單用UDCA組，差異有統計學意義（P＜0.05）。再次證明，早期應用免疫抑制劑輔助UDCA治療PBC合并AIH可提高療效，改善生化和免疫指標。

綜上所述，熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化合并自免肝有一定的效果，但早期應用免疫抑制劑更能有效調節免疫，改善肝功能，值得推廣。