電熱針治療膝骨關節炎的臨床療效和安全性評價

夏楊，李熳，尹晶，，陳邦國，張照慶，駱小娟

(1.武漢大學附屬同仁醫院/武漢市第三醫院，武漢 430000；2.華中科技大學同濟醫學院，武漢 430030；3.湖北中醫藥大學針灸骨傷學院，武漢 430061)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一類以膝關節軟骨變性為特征的退行性疾病，多發生于40歲以上的中老年人，主要表現為反復發作的膝關節疼痛，常伴關節腫脹、晨僵、活動受限等[1-3]。據最新的流行病學研究顯示，KOA在美國的發病率高達10%[4]。KOA病因復雜，與年齡、遺傳、關節外傷、肥胖、性別、肌肉力量下降及糖尿病等代謝紊亂疾病有關[5-7]。雖然臨床指南報道KOA的標準療法很多，如藥物、關節注射、物理治療、運動、體質量管理等[8-10]。但是，仍有半數以上患者反應臨床癥狀得不到有效控制，治療滿意度低[11-12]。目前，KOA已經成為世界上具有致殘風險的疾病之一，給社會和家庭帶來嚴重的經濟負擔[13-15]。

近年很多臨床研究表明針灸能有效緩解KOA患者關節疼痛、緩解關節僵硬、改善關節生理功能，且不良反應低[16-19]。電熱針技術是在傳統針灸療法的基礎上發展形成的一種現代針灸技術[20-22]，它將現代恒加熱技術與針法松解相結合，用特制針具刺入人體腧穴或肌肉處，并輔以針身恒溫加熱，適用于治療骨關節病引起的慢性疼痛[23-25]。目前，臨床上電熱針技術已經應用于KOA的治療[26-27]，但是系統嚴謹的療效及安全性評估仍未見報道。因此，本研究系統評估電熱針治療KOA的臨床有效性和安全性，以期為推廣電熱針治療KOA提供臨床證據。

1 臨床資料

1.1 一般資料

75例KOA患者均來源于2017年2月至2019年2月期間武漢市第三醫院疼痛康復科的門診或病房患者，由一名固定醫師負責診斷、搜集人口學資料，進行基線評估，并獲取患者知情同意。當患者完成基線評估，并符合納入標準后，通過隨機編碼表按病例入選的順序排列，將患者按照1：1：1比例隨機分為3組，即電熱針組、針刺組、藥物組。75例KOA患者隨機分組后有4例脫失，脫失率為5.3%。其中電熱針組脫失2例，針刺組脫失1例，藥物組脫失1例，各組脫失率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。納入意向性分析集患者71例，各組患者性別、年齡、身高、體質量，和治療前心率、血壓、呼吸、體溫組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

1.2 診斷標準

參照1991年美國風濕病學會(ACR)標準診斷[28]，當患者滿足以下①＋②條或①＋③＋⑤＋⑥條，或①＋④＋⑤＋⑥條，可診斷為KOA。

①治療前1個月多數時間訴膝痛；②X線顯示膝關節邊緣骨贅；③關節液實驗室檢查符合骨關節炎特征；④年齡≥40歲；⑤晨僵＜30 min；⑥關節活動時有骨響聲。

1.3 納入標準

①年齡40歲以上；②在1個月內沒有使用鎮痛藥物；③1個月內沒有進行筋膜電熱針治療或其他類型針灸治療；④自訴膝關節疼痛持續至少3個月；⑤基線評估膝關節疼痛視覺模擬評分≥3分；⑥完成基線觀察；⑦簽署知情同意書。

表1 3組基線期一般資料比較

1.4 排除標準

①診斷為風濕性關節炎、痛風性關節炎或其他可引起膝腿疼痛的疾病；②治療處皮膚有過敏，或潰破，或感染者；③孕婦、哺乳期婦女；④患有精神、神經、胃腸、心血管、呼吸或腎臟疾病，傳染性、免疫性疾病；⑤不愿接受電熱針治療或不同意簽署知情同意書。

1.5 脫落標準

①未完成研究周期但患者要求退出；②失訪或依從性差；③病情發生變化；④因出現嚴重不良事件而停止研究。

1.6 退出標準

①已進入試驗而發現不符合納入標準或符合排除標準者；②未按設計方案完成試驗，有明顯的干預因素影響療效判定或安全性判定者。

2 治療方法

2.1 電熱針組

選擇KF型電熱針治療儀(濟寧市佳科醫療技術科技有限公司)，直徑1.1 mm，針柄長4 cm，針身長8 cm。取患側內膝眼、犢鼻、梁丘、血海、足三里和阿是穴。阿是穴選取根據患者膝關節壓痛點而定，若股四頭肌肌腱處疼痛，在髕骨上正中點與肢體縱軸的垂直線處選擇壓痛點；若髕骨下脂肪墊處疼痛，在髕骨下正中和內外膝眼的連線處選擇壓痛點；若內外側副韌帶處疼痛，在該處局部選擇壓痛點。每次取4～6個壓痛點處的阿是穴進行治療。患者取仰臥位，充分暴露膝關節，膝下墊枕，使膝關節屈曲10°～15°，膝關節常規消毒后，帶無菌手套，鋪無菌洞巾，用5%利多卡因局部浸潤麻醉，針刺后連接電熱針治療儀，溫度設定為44℃，留針25 min。治療結束后取針，按壓針孔，讓患者休息5 min后，再指導患者緩慢活動雙膝，方可行走。每周1次，連續治療4周。

2.2 針刺組

選擇一次性不銹鋼針灸針，0.25 mm×40 mm。取穴和療程同電熱針組，進針后不給予電刺激和熱刺激，留針20 min，其間不行針，治療結束后取針、按壓針孔，患者休息并緩慢活動雙膝后，方可行走。

2.3 藥物組

參照國際骨關節炎研究學會膝骨關節炎治療指南[29]，給予塞來昔布和鹽酸氨基葡萄糖片口服，配合健康指導。塞來昔布200 mg，每日1次；鹽酸氨基葡萄糖片，每次1片，每日2次。連續治療4周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

分別在治療前、治療后和治療后第6周進行評估。

3.1.1 疼痛視覺模擬評分(visual analogous scale，VAS)

采用VAS評估患者膝關節疼痛強度，該評分“0分”代表不痛，“10分”代表患者能夠想象的最大疼痛強度，由患者指出觀察點前24 h內的最痛點[30]。

3.1.2 骨關節炎指數(The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis，WOMAC)

采用WOMAC評估患者疼痛、僵硬、關節功能相關癥狀改善程度[31]。該量表由24個項目組成，分為3個子量表，即疼痛(5個項目)、僵硬(2個項目)和身體功能(17個項目)。

3.1.3 簡化McGill疼痛問卷(McGill pain questionnaire，SF-MPQ)

采用簡化SF-MPQ評估患者疼痛、情緒相關的癥狀改善程度[32]。

3.1.4 安全性指標

觀察電熱針治療過程中出現的不良事件，包括暈針、滯針、斷針、遺針、難以忍受的針刺痛(VAS≥8分)、過敏、瘀斑、出血、感染、麻醉意外。不良事件在每次電熱針治療結束后30 min內由醫師記錄，嚴重不良事件需上報科室負責人。

3.2 療效標準

基于《中藥新藥臨床研究指導原則》[33]，改善率=[(治療前VAS評分＋WOMAC評分)－(治療后VAS評分＋WOMAC評分)/(治療前VAS評分＋WOMAC評分)]×100%。

臨床痊愈：膝關節疼痛消失，關節活動正常，改善率≥95%。

顯效：膝關節疼痛消失，關節活動不受限，改善率≥70%，＜95%。

有效：膝關節疼痛基本消失，關節活動輕度受限，改善率≥30%，＜70%。

無效：膝關節疼痛等癥狀無明顯改善，關節活動無明顯改善，改善率＜30%。

3.3 統計學方法

采用SAS9.3軟件進行統計分析，按照意向性治療原則，所有經隨機化分組并至少有過一次干預，且具有干預后評價數據的人群均納入分析。符合正態分布的計量數據采用均數±標準差表示，分類指標采用例數及頻率進行統計描述。人口學資料組間比較，連續型指標采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗，分類指標采用CMH-x2檢驗來衡量各組的均衡性。VAS評分采用協方差分析，其他指標采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗，各組不良反應發生率和脫落率比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 3組治療前后VAS評分比較(表2)

表2 3組治療前后VAS評分比較 (±s,分)

表2 3組治療前后VAS評分比較 (±s,分)

注：與同組治療前比較1)P＜0.05；與針刺組比較2)P＜0.05；與藥物組比較3)P＜0.05

時間 電熱針組(23例) 針刺組(24例) 藥物組(24例)治療前 5.55±0.23 5.97±0.26 6.02±0.22治療后 3.04±0.201) 3.39±0.241) 3.40±0.241)治療后第6周 2.09±0.201)2)3) 4.00±0.35 4.48±0.27

3組治療前VAS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。3組治療后VAS評分較治療前均下降，差異有統計學意義(P＜0.05)；3組治療后VAS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后第6周，電熱針組VAS評分低于針刺組和藥物組，組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

3.4.2 3組治療前后WOMAC評分比較

3組治療前WOMAC評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。3組治療后和治療后第6周，WOMAC評分較治療前均下降，差異有統計學意義(P＜0.05)；電熱針組治療后第6周WOMAC評分低于針刺組(P＜0.05)；電熱針組治療后和治療后第6周WOMAC評分低于藥物組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后WOMAC評分比較 (±s,分)

表3 3組治療前后WOMAC評分比較 (±s,分)

注：與同組治療前比較1)P＜0.05；與針刺組比較2)P＜0.05；與藥物組比較3)P＜0.05

時間 電熱針組(23例) 針刺組(24例) 藥物組(24例)治療前 56.32±10.86 62.46±13.83 64.84±12.87治療后 26.87±13.511)3) 36.17±11.821) 40.52±11.491)治療后第6周 20.09±11.611)2)3) 37.50±10.921) 45.56±14.351)

3.4.3 3組治療前后SF-MPQ總分比較

3組治療前SF-MPQ總分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后和治療后第6周，電熱針組和針刺組SF-MPQ總分較治療前均下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療后第6周，電熱針組SF-MPQ總分低于針刺組和藥物組(P＜0.05)。治療后和治療后第6周藥物組SF-MPQ總分與治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后SF-MPQ總分比較 (±s,分)

表4 3組治療前后SF-MPQ總分比較 (±s,分)

注：與同組治療前比較1)P＜0.05；與針刺組比較2)P＜0.05；與藥物組比較3)P＜0.05

時間 電熱針組(23例) 針刺組(24例) 藥物組(24例)治療前 23.29±8.92 28.04±10.67 24.20±10.74治療后 12.17±6.831) 17.88±10.871) 19.60±12.83治療后第6周 9.96±4.891)2)3) 17.52±8.321) 21.76±12.91

3.4.4 3組臨床療效比較

治療后第6周，電熱針組總有效率為100.0%，針刺組為70.8%，藥物組為66.7%，電熱針組總有效率高于針刺組和藥物組(P＜0.01)。詳見表5。

表5 3組臨床療效比較 (例)

3.4.5 安全性評價

在治療期共有4例患者出現針刺不良反應，均為針刺部位瘀斑，其中電熱針組和針刺組各2例，無其他針刺不良反應，總不良反應發生率為8.5%。電熱針組和針刺組不良反應發生率分別為8.7%和8.3%，組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表6。

表6 電熱針組和針刺組針刺不良反應 (例)

4 討論

膝骨關節炎是因年齡、勞損、外傷、肥胖或代謝類疾病導致的膝關節軟骨發生退行性病變或炎性改變，早期癥狀主要表現為膝關節疼痛、晨僵、腫脹，后期逐漸發展為關節活動障礙和股四頭肌萎縮，甚至是膝關節功能喪失，嚴重影響患者生活質量[34]。目前，西醫治療KOA尚無有效的治療方法。針灸能有效緩解膝關節疼痛，改善其功能，而針刺聯合艾灸能進一步提高其臨床療效[35-36]。電熱針是在傳統針灸技術的基礎上進行改良，將針刺、灸療技術同時作用于機體，達到增加療效的作用。武漢市第三醫院康復疼痛科自2004年引進電熱針技術后，廣泛應用于多種骨關節疼痛類疾病的治療，前期研究已經證實電熱針能有效治療中風后肩痛和第三腰椎橫突綜合征[37-38]。在前期研究基礎上，本試驗通過VAS、WOMAC、SF-MPQ量表，分別從膝關節疼痛強度、功能活動、患者生活質量、情緒變化4方面系統評價電熱針治療KOA的臨床有效性和安全性。研究結果顯示治療4周后，電熱針能有效降低KOA患者VAS、WOMAC、SF-MPQ評分，在治療后第6周其總有效率均優于針刺組和藥物組，且治療不良反應小。

電熱針治療KOA的分子生物學機制可能與改善膝關節炎性反應狀態，促進機體膝關節功能恢復有關。近年，臨床研究發現電熱針能有效抑制KOA患者外周血IL-1、IL-6和TNF-α水平[26，39]；動物研究則發現電熱針能降低家兔KOA模型膝關節積液中IL-1β、IL-10β表達，抑制KOA大鼠膝關節軟組織中NF-kBp65的蛋白表達[40-42]。因此，電熱針治療可能通過抑制炎癥因子表達，降低膝關節炎癥反應和炎癥因子對關節軟骨的破壞，從而減緩膝關節的退化，改善患者臨床癥狀。

本研究發現雖然電熱針和針刺均能有效改善KOA患者的臨床癥狀，但是電熱針的遠期療效明顯優于普通針刺，這可能與穩定持續的熱療刺激有關。從中醫學角度來看，得氣是針灸起效的關鍵因素。當針刺入穴位后，針刺得氣感覺可以通過捻轉、提插等手法刺激，電刺激或熱刺激獲得。一項臨床研究發現，相比假針刺，誘導強得氣的手法針刺能更有效地改善KOA患者臨床癥狀[43]。本試驗中，電熱針組患者針刺后，針身通過加熱器給予穴位持續的44℃溫熱刺激；而在針刺組，針刺入穴位后并沒有給與熱刺激。因此，電熱針組的優勢效應可能與穩定的熱刺激誘導強得氣效應有關。從西醫角度來看，灸療鎮痛效應強弱與溫度密切相關。動物行為學研究發現，43℃、46℃熱灸樣刺激均可引起C57BL/6小鼠和TRPV1-/-小鼠同位和異位機械痛閾和熱痛閾顯著升高，發揮明顯的抗痛作用；而38℃熱灸樣刺激僅引起同位機械痛閾的升高，說明其抗痛效應不如43℃和46℃熱灸[44]。

電熱針抑制KOA患者關節疼痛的中樞機制可能與修復機體受損的彌漫性傷害抑制性控制(DNIC)系統有關。DNIC參與電針鎮痛的中樞機制，研究表現，KOA大鼠DNIC功能明顯受損，而高強度電針(1 mA，2 Hz)能通過調控KOA大鼠中腦內源性大麻素代謝物2-AG和大麻素受體CB1表達，來修復KOA大鼠受損的DNIC功能，從而產生鎮痛效應[45]。作為DNIC鎮痛系統的核心區域——延髓背側網狀亞核，僅能被傷害性強度的熱灸刺激所激活，而非傷害性強度的熱灸刺激不能激活延髓背側網狀亞核神經元，開啟DNIC鎮痛效應[46]。本試驗中，電熱針的直徑明顯大于普通一次性針灸針，因此在針刺過程中，電熱針組患者受到的傷害性刺激強于針刺組。更重要的是，通過加熱器，電熱針將足以激活C類纖維的44℃的熱灸刺激傳導至穴位局部，發揮持續的傷害性強度熱灸刺激。因此，推測電熱針可能通過傷害性強度的針刺和熱灸刺激，修復人體受損的DNIC系統，產生優效鎮痛效應。

但是，因為本試驗處于電熱針治療KOA項目的初步研究階段，目前還存在樣本量較小、隨訪期短、缺乏機制研究等不足之處。下一步，將開展大樣本多中心隨機雙盲臨床研究試驗，用大數據來系統評估電熱針治療KOA的臨床效應和機制。

綜上所述，電熱針能有效緩解膝關節疼痛，改善膝關節功能活動，提高患者生活質量，并且其療效具有良好的遠期效應。本研究為進一步證實電熱針治療KOA的有效性和安全性提供了臨床證據。