復雜脛骨平臺骨折術后多次靜脈應用氨甲環酸的有效性及安全性

王志猛 路遙 王謙 馬騰 李忠 張堃 雷利國

脛骨平臺骨折多由直接或間接暴力損傷引起，屬于常見的臨床創傷骨折，以Schatzker Ⅴ、Ⅵ較為常見［1］。對于此類型復雜骨折，往往手術治療后能較大提高病人的生活質量及改善膝關節功能［2］。然而手術必然帶來大量失血及纖溶亢進，因此臨床醫師在圍手術期使用多種干預措施預防術后貧血的發生［3］，而抗纖溶治療作為血液管理的重要一環，目前已受到越來越多的關注。氨甲環酸（Tranexamic acid, TXA）作為一種傳統的抗纖溶藥物，可以有效降低圍術期的輸血率、降低術中及術后的顯性和隱形失血，且不增加下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）發生風險。但是，目前關于TXA在復雜脛骨平臺骨折中最佳應用次數和時機仍未達成共識，且目前大部分方案都是術前單次應用TXA［4］。

本研究以在西安交通大學醫學院附屬紅會醫院擬行復雜脛骨平臺骨折切開復位內固定病人為研究對象，前瞻性分析了術后多次使用TXA病人的圍術期纖溶水平，對比分析不同TXA應用方案對病人的總失血量、血紅蛋白（Hb）、輸血率、血栓發生率及術后傷口并發癥等情況的影響。目的在于評價術后多次應用TXA的安全性及有效性，為臨床提供參考。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①年齡＞18 歲；②經影像學檢查符合Schatzke Ⅴ、Ⅵ分型標準；③術前無凝血功能障礙、Hb無異常；④新鮮骨折，受傷至入院時間＜1周。

排除標準：①嚴重腦部、心臟、肝腎功能異常，不能耐受手術者；②患有血液系統疾病者；③病理性骨折及腫瘤病人；④患側肢體有感染者；⑤有TXA 及低分子肝素使用禁忌證者；⑥未接受手術者。

二、一般資料

本研究經西安交通大學附屬紅會醫院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。納入2018年3 月至2019 年1 月收治的Schatzker Ⅴ、Ⅵ骨折并接受手術治療的70例病人，按納入研究病人的就診順序，分為對照組和觀察組。對照組：松止血帶前5～10 min 靜脈點滴TXA（15 mg/kg）；觀察組：松止血帶前5～10 min 靜脈點滴TXA（15 mg/kg），術后3 h、6 h后各再次靜脈追加1 g TXA。兩組病人的年齡、性別、身體質量指數（body mass index,BMI）、手術肢體側別、吸煙史、美國麻醉醫師協會（America Society of Anesthesiologists,ASA）、合并內科疾病情況、術前Hb、術前D-二聚體（D-dimer）和纖維蛋白降解產物（fibrin degradation products,FDP）之間的差異均無統計學意義（P均＞0.05，表1），具有可比性。

三、手術方法

所有病人均接受全身麻醉。手術由同一組高年資醫師完成，均采用脛骨平臺切開復位植骨內固定術，先取膝關節后內側弧形切口顯露內側脛骨平臺，再取膝關節前外側弧形切口暴露外側平臺，直視下復位臨時克氏針固定，內側使用T 型接骨板貼附固定，外側選用L型接骨板固定，固定牢固后使用人工骨塊植入骨折缺損處，生理鹽水反復沖洗后留置引流管2 根，縫合傷口并彈力繃帶加壓包扎后松止血帶。手術開始前使用氣囊式止血帶，壓力設置為450 mmHg。

四、術后處理

觀察組在術后3 h、6 h 各靜脈注射1 g TXA，對照組不予處理。術后均抬高患肢，所有病人在手術期常規接受低分子肝素預防性抗凝治療［速碧林（4 100 U，1次/d），葛蘭素史克公司，英國］［5］，對于下肢靜脈超聲結果回報有血栓者改為2次/d。所有病人出院后至手術后35 d序貫口服利伐沙班行預防或治療（預防：10 mg，1 次/d；治療：20 mg，1 次/d）。麻醉清醒后行足部趾屈背伸訓練，并按摩患肢。術后第2 天，行主被動患肢功能鍛煉。術后48 h 引流管拔除后，在醫師指導下助步器輔助下地適量活動，術后14 d拆線。異體輸血指征：①Hb＜70 g/L；②70 g/L＜Hb＜100 g/L，且病人出現頭暈、心悸、氣喘、貧血等癥狀。

表1 兩組病人一般資料比較

五、觀察指標

①圍術期失血量計算，術中失血量＝吸引器瓶中的液體總量-術中沖洗液體量＋紗布稱重凈增加重量，術中浸滿一塊紗布按25 ml 計算。根據Gross方程式計算總失血量［6］，總失血量＝術前血容量（PBV）×［術前紅細胞比容（HCT）-術后HCT］。通過Nadler 方程來計算PBV［7］，PBV＝K1×h3＋K2×W＋K3［h：身高（m），W：體重（kg）］。男性病人K1＝0.3669，K2＝0.03219，K3＝0.6041；女 性 病 人K1＝0.3561，K2＝0.03308，K3＝0.1833。隱性失血量＝總失血量＋輸血量-術中出血量-術后引流量。②記錄兩組病人輸血率。③記錄兩組病人術前、術后第1 天及第3 天Hb，術前及術后24 h、72 h D-dimer 和FDP。④術前、術后第1、3 天及出院前行床旁下肢超聲檢查，篩查有無DVT；術后4 周門診復查有無DVT。本次研究把下肢DVT 分為深靜脈血栓和肌間血栓兩類觀察。⑤觀察記錄術后傷口愈合、淤斑、腫脹情況。⑥術后不良事件應對措施：觀察病人有無心慌、胸悶、胸部疼痛、咯血、口唇紫紺、股青腫及股白腫等相關臨床癥狀，如果有超過以上兩種癥狀者，緊急行D-dimer、肺部CT、血氣分析，必要時行肺動脈造影及下肢靜脈造影。如果出現肺栓塞及下肢彌漫性腫脹時及時申請會診，必要時行溶栓及放置濾器治療。

六、統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件（IBM公司，美國）對數據進行分析，計量資料符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，采用方差方程的Levene檢驗或獨立樣本t檢驗；組間計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、有效性評價

（一）止血效果評價

兩組止血帶使用時間的差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組術后第1 天、第3 天Hb 值均高于對照組，術后48 h引流量、總失血量、隱性失血量及住院時間均顯著低于對照組，差異均具有統計學意義（P均＜0.05），見表2。兩組病人均無輸血者。

（二）纖溶水平對比評價

觀察組病人術后24 h 的D-dimer 和FDP 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P 均＜0.05）；兩組病人術后72 h D-dimer 和FDP 水平對比，差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表3。

表2 兩組病人TXA有效性相關指標比較

二、安全性評價

本研究所有病人術前均無DVT，術前兩組肌間靜脈血栓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后兩組病人在第1 天、第3 天及出院前總血栓性疾病發生率比較，差異無統計學意義；所有病人在住院及術后復查隨訪期間均未出現肺栓塞；觀察組病人術后傷口紅腫滲出發生率低于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組切口皮下淤斑腫脹的發生率經統計學分析差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 兩組病人術后纖溶水平對比（±s，mg/L）

表3 兩組病人術后纖溶水平對比（±s，mg/L）

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表4 兩組病人術后血栓、傷口并發癥對比［例（%）］

討 論

Schatzker Ⅴ、Ⅵ型脛骨平臺骨折由于創傷大、累及內外側髁、粉碎塌陷嚴重，常需內外雙切口入路，行植骨加雙鋼板固定方能取得理想效果。由于膝關節周圍血管豐富，隨著切口及暴露面積增加、止血帶的使用，常導致術中、術后隱性失血量增加。同時，輸血費用較高，且存在血液制品短缺以及血液制品使用風險等情況。TXA 通過阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合而抑制纖維蛋白溶解，從而減少圍手術期失血，其止血效果已得到廣大臨床醫師的認可［4，8，9］。因此，TXA 的使用既節約了血液制品，又降低了病人住院費用，還在一定程度上解決床位緊張的現狀，非常符合我國國情。

蘆北極等［4］對108 例膝關節周圍骨折病人圍術期應用TXA減少失血量的研究發現，術前30 min按15 mg/kg靜脈應用TXA后總失血量及隱性失血量均顯著減少，但術后引流量減少并不明顯。因此，對復雜脛骨平臺骨折術后是否需繼續靜脈追加TXA 治療，值得進一步深入研究。

一、有效性分析

研究發現，靜脈應用TXA后血漿濃度達到峰值的時間約為5～15 min，明顯短于肌肉注射和口服［10］，因此目前靜脈應用已成為主流方案。Andersson等［11］對TXA 的藥代動力學研究發現，其半衰期約為3 h。而另有臨床研究表明，手術創傷所造成的機體纖溶亢進狀態于術后6 h 達到峰值，且一直持續至術后18～24 h［12-14］。這一結果從側面提示圍手術期單次應用TXA不足以完全抑制術后的纖溶亢進，術后有必要多次使用抑制纖溶進而減少圍手術期的失血。Maniar 等［15］研究發現，行人工全膝關節置換術病人圍手術期使用3 次TXA 的止血效果優于1 次，且至少使用2次TXA才能減少圍術期總失血量。在本研究中，對照組病人只在圍手術期使用1次TXA，觀察組病人在圍手術期使用3 次TXA，觀察組的總失血量、隱性失血量及48 h 總引流顯著低于對照組，與Maniar等［15］結論一致。Xie等［12］研究發現，相對于切皮前及3 h后靜脈應用2次TXA（分別是20 mg/kg及10 mg/kg），第1 劑后6 h 再追加1 次TXA（10 mg/kg）可以縮短病人的住院時間，國內也有學者［16-18］在對全膝關節置換術后多次靜脈追加TXA 的研究結果表明術后多次應用TXA 可進一步縮短住院時間。本研究發現觀察組住院時間較對照組減少約0.4 d，且差異有統計學意義（P＜0.05），與上述文獻得出同樣結論。所以，多次規律使用TXA可使病人體內一直保持有效的血藥濃度，對病人術后Hb的丟失也有一定的抑制作用，有助于減少術后患肢的腫脹和早期功能康復鍛煉［18］。

復雜脛骨平臺骨折術后機體纖溶亢進的激活是由術中手術創傷失血和止血帶的使用所造成［19］，因此監測術后纖溶水平的變化對TXA 的使用具有重要的意義。本研究表明，術后3 h 及6 h 各追加1 次TXA 靜脈注射（總量1 g）可顯著降低術后機體的纖溶水平，這也是觀察組病人總出血量顯著低于對照組的重要原因；本研究中兩組病人術后的72 h Ddimer 和FDP 水平比較，差異無統計學意義，也可證明復雜脛骨平臺骨折術后多次靜脈使用TXA 是安全的。

二、安全性分析

TXA 的藥理作用是抑制體內纖溶系統，從而達到減少失血的目的，因此在理論上增加了靜脈血栓栓塞癥的危險［20，21］。目前多數的臨床實驗是為了檢驗TXA的止血效果而非安全性，對于肺栓塞等罕見并發癥而言，現在臨床試驗樣本量均不能得出確定結論。在以往的研究中［22-25］，有學者認為TXA 局部應用，其進入血液循環的比例低，因此局部應用的安全性更高，但是多數Meta分析顯示在大骨科手術中無論局部、靜脈或聯合用藥，靜脈血栓栓塞癥發生率的差異無統計學意義。Alshryda等［26］認為TXA的應用可降低圍手術期輸血率從而減少血栓性疾病的發生。本次研究發現，兩組病人無肺栓塞的發生，且下肢靜脈血栓多以肌間靜脈血栓為主。兩組間DVT發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），即多次應用TXA 并不會增加DVT 在復雜脛骨平臺骨折術后的發生風險。

另外，研究發現對照組術后傷口紅腫滲出發生率（1 例，2.86%）高于觀察組，且差異有統計學意義（P＜0.05），與Xie 等［12］結論相同。筆者認為可能與以下兩個因素有關：首先，有學者研究發現手術后切口并發癥的發生與輸血率有密切關系［27］，本研究中兩組病人均未行輸血治療，從側面解釋了使用TXA后術后傷口并發癥降低的原因；其次，纖溶酶不僅僅有著促進單核細胞、血小板、內皮細胞活化的作用，其在刺激炎癥介質釋放及誘導相關促炎基因表達中也發揮著重要作用［28，29］，TXA 正是通過抑制纖溶酶的活性發揮抗纖溶作用，所以TXA也具有潛在的抗炎作用。兩組病人術后傷口淤斑腫脹比較，差異無統計學意義，筆者認為可能與所有病人術后患肢彈力繃帶加壓包扎存在一定的關系。

綜上所述，對于Schatzker Ⅴ、Ⅵ復雜脛骨平臺骨折，術后3 h、6 h各靜脈追加總量1 g的TXA，可以進一步抑制術后機體纖溶亢進，降低術后的總失血量、隱性失血量及48 h引流量，減少術后Hg丟失，且不增加血栓性疾病發生風險。同時，TXA 有一定的抗炎作用，能減少術后傷口紅腫滲出的發生。但是本研究樣本量較小，尚需大樣本的前瞻性隨機對照研究來進一步驗證。