定量超聲評估乳腺癌放療相關正常組織損傷的可靠性

陳銀 劉秉彥 吳湯娜 景香香

(海南省人民醫院超聲科，海南 海口 570311)

盡管放射治療技術在不斷進步，急性或遲發性正常組織損傷仍是乳腺癌放療的常見不良反應〔1〕。曾有研究中心報道了5 000余例乳腺癌患者放療后10年的隨訪研究，結果顯示26.9%患者發生皮膚中度纖維化，甚至10.3%的患者發展成重度纖維化〔2〕。目前，體格檢查和目測法是乳腺癌放射損傷的常用評估方法，但其結果易受觀察者的主觀影響。因而客觀的、無害的對放射損傷的成像評估顯得極有價值〔3〕。本課題組研發了一種超聲成像技術，將傳統超聲和超聲組織定性(UTC) 進行有效結合，基于正常組織和病變組織不同的生物力學特性及不同的超聲波信號，可將組織解剖結構可視化及量化。本研究擬將該方法用于臨床，以探討其評估乳腺癌保乳術后放療相關的正常組織毒性的可靠性。

1 材料與方法

1.1研究對象 本研究經海南省人民醫院倫理審批通過，于2016年10月至2018年6月共納入26例乳腺癌保乳術后患者，其中8例為急性放射性損傷患者(急性毒性組)，于放療前、放療中及放療后6個月行超聲檢查；18例為遲發性放射性損傷患者(遲發毒性組)，于放療后6個月行超聲檢查。所有患者接受全胸放療，總劑量50.0～50.4 Gy(每次1.8或2.0 Gy)，之后對乳房瘤床區行放療，劑量為10.0～16.0 Gy。患者年齡42～73〔平均(55.3±3.2)〕歲；Ⅰ期17例，Ⅱ期9例；左側乳腺癌16例，右側乳腺癌10例；大部分患者為乳頭狀癌，僅3例患者為其他病理類型。所有患者行保乳術，其余治療均按照美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)治療指南進行。

1.2超聲數據采集 超聲掃描采用臨床超聲掃描儀(法國聲科，Aixplorer)，探頭選擇12-MHz，患者取仰臥位，從10個位點采集圖像，5個來自于患側乳房(瘤床，12∶00，3∶00，6∶00和9∶00位置)，另5個為對側乳房的相應位點。行超聲檢查前，放射腫瘤醫師根據美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)v4.0評分方案評價正常組織放射損傷程度。

1.3UTC毒性參數 記錄各患者皮膚毒性參數、皮下毒性參數及腺體組織毒性參數，并探究該方法的可靠性。皮膚毒性參數以病變乳房與對側乳房相應位置的皮膚厚度的差異來表示。皮下毒性參數被定義為患側乳房與對側乳房相應位置皮下表層厚度的差異。腺體組織毒性定義為患側乳房與對側乳房相應位置腺體的厚度的差異。

1.4分析方法 分析26例患者的72次超聲檢查(720 張圖片)。8例患者的圖像被用來分析急性毒性(<6 個月的術后放療)，18例患者的圖像被用來分析遲發性毒性(≥6 個月的術后放療)。有患者均給予標準的放射治療。為了評估觀察者自身的可靠性，其中1名觀察者在尿素呼吸試驗(UBTAT)中分析720張圖片并重復分析。為了評估觀察者間的可靠性，3名觀察者(2名放射腫瘤學家和1名超聲專家)分別在UBTAT 中分析720張圖片。同類相關系數(ICC)用來評估觀察者自身和觀察者間的可靠性。

1.5統計分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。利用同類相關系數(ICC)來評價觀察者自身及觀察者間的可靠性，ICC值0.7～0.8表示有較強可靠性，ICC值>0.8表示極強的可靠性。

2 結 果

2.1觀察者自身的可靠性研究 觀察者1的重復測量輻射毒性的百分比差異如表1所示。觀察者1在5個掃描位置毒性測量的其自身ICC 值及95%CI見表2。皮膚毒性參數平均ICC值及腺體毒性參數平均ICC值分>0.8表明觀察者自身可靠性高。皮下毒性參數平均ICC值>0.7，表明觀察者自身可靠性良好。

表1 超聲參數測量中觀察者自身和觀察者間的變異百分比

表2 乳腺毒性定量超聲評估的觀察者自身相關系數〔ICC(95%CI)〕

2.2觀察者間的可靠性研究 3名觀察者的重復測量輻射毒性的百分比差異如表1所示。觀察者間ICC 值及95%CI見表3，表明對于皮膚毒性參數及腺體組織毒性參數觀察者間可靠性高，皮下毒性參數在觀察者間可靠性良好。

表3 乳腺毒性定量超聲評估的觀察者間相關系數〔ICC(95%CI)〕

在急性毒性組的8例患者(46張超聲圖像)中檢測早期輻射誘導的正常組織改變。 統計分析結果顯示，隨著時間的增加，皮膚毒性(ICC=0.82，P<0.000 1)，皮下毒性(ICC=0.68，P=0.002 7)及腺體組織毒性(ICC=0.91，P<0.000 1)均具有統計學差異?？v向變化趨勢表明該超聲技術可監控正常組織放射損傷的發展過程。對于遲發毒性組，將超聲評估與臨床評估進行比較，臨床評估結果顯示，6例(33%)為0級皮膚毒性，10 例(56%)為1級及2 例(11%) 為2 級。如表4所示，兩組間腺體組織毒性改變差異具有統計學意義(P< 0.05)而皮膚及皮下毒性改變無明顯差異(P>0.05)。

表4 超聲測量與臨床評估的一致性

3 討 論

本研究表明，定量超聲技術評估乳腺癌保乳術后放療對正常組織的損傷具有較高的可靠性。皮膚及腺體組織毒性參數的可靠性極強，同時皮下毒性的可靠性良好。 腺體組織毒性在乳房的任何部位均最具一致性，其超聲參數有很高的ICC值。皮下毒性參數表明，3個觀察者間ICC值最低并且其一致性良好。與其他位置相比，皮膚及皮下損傷中腫瘤床的ICC值最低。在腫瘤床上缺乏一致性可能是由于手術疤痕的存在導致了皮膚及皮下表面超聲圖像可視化弱。由于腫瘤床接受的輻射劑量最大同時近端位置可能是毒性評價的最優選擇，故腫瘤床的位置無法排除。

在急性毒性的縱向研究中，隨著時間的增加超聲毒性測量顯示明顯的改變，表明定量超聲能夠評估輻射的劑量反應關系。這樣的研究可能對更精確的理解正常組織毒性發展軌跡是至關重要的。進一步比較了遲發性毒性與臨床評估間的差異，統計分析結果顯示，UBTAT 評估與臨床RTOG遲發毒性評分相一致。該分析的缺點是，將使用RTOG評分方案作為臨床終點。盡管評分方案具有內在主觀性，臨床毒性評估是當前護理標準，因此更需要關聯一些客觀/定量技術。

隨著乳腺癌治療技術的發展，放射療法的策略不斷完善。治療技術的改變，如輻射能量、劑量及分級，放化療影響輻射的副作用等的變化，使得系統學習發病率資料具有很大的挑戰性〔4～6〕。本研究中的超聲成像技術具有提供給放射腫瘤醫師一個更準確、可靠圖像的潛力，以便評估急性及遲發性輻射誘導的毒性。通過多方合作為乳腺癌放療的毒性測量提供一個更大特異性及便于治療策略比較的連續量表。定量超聲及UBTAT軟件提供了一個使用更簡單、可靠的毒性評估工具〔7～9〕。此外，定量超聲可能適用于其他部位如頭、頸或前列腺等的毒性測量〔10～13〕。

總之，超聲成像與超聲組織定征結合可對放療引起的正常組織損傷提供可靠的定量評估。UBTAT 軟件促進內科醫生利用定量超聲估量急性和遲發性毒性，同時確定輻射損傷的位置和程度。該技術可為記錄正常組織毒性發展和輻射劑量反應軌跡提供客觀、有效的方法。