胰島淀粉樣多肽的研究進展

王華 蘇杭

摘 要 蛋白質或多肽淀粉樣變性是由多種原因造成的蛋白/多肽錯誤折疊或結構改變，從而發生異常聚集，最終形成富含%[-片層結構的纖維化的聚集體，沉積在病灶部位。蛋白質淀粉樣變與多種疾病發生有關，如阿爾茨海默、帕金森病、亨廷頓癥、糖尿病等。作為繼腫瘤、心血管疾病之后對人類健康危害最嚴重的非傳染性慢性疾病，糖尿病中存在胰島淀粉樣多肽（hIAPP）的異常聚集。本文綜述了胰島淀粉樣多肽的研究進展。

關鍵詞 胰島淀粉樣蛋白 研究進展 糖尿病

中圖分類號：R587.1文獻標識碼：A

糖尿病是目前尚未被攻克的世界范圍內的重大疾病之一。Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要類型，它占了成人糖尿病患者人數的 90%。由于患病人數之多，且尚無治療方法，Ⅱ型糖尿病引起了科學家的廣泛關注，并著力尋找引起 %[細胞凋亡的真正原因。隨著該領域研究的深入，胰島淀粉樣多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）進入了人們的視野，并逐漸引起關注。

1胰島淀粉樣 多肽的合成

胰島淀粉樣多肽是由12號染色體的基因編碼，并由89個編碼氨基酸通過多種酶的剪切加工得到。含有89個氨基酸的多肽鏈在跨內質網膜運輸過程中切掉信號肽成為69個氨基酸殘基的胰島淀粉樣多肽前體。此后，胰島淀粉樣多肽前體被前體蛋白加工酶 PC2從氮端切割掉13個氨基酸，生成含有56 個氨基酸 殘基的中間肽。接著碳端被前體蛋白加工酶 PC1/3切割去16個氨基酸，得到含有40個氨基酸殘基的中間肽。接下來，羧基肽酶-E將碳端的賴氨酸和精氨酸去掉。最后由甘氨肽酰化單氧化酶將碳末端氧化和酰胺化得到成熟的胰島淀粉樣多肽。

2胰島淀粉樣多肽的生物功能

胰島淀粉樣多肽是胰島素的協調伴侶，它與胰島 素由胰島%[細胞按照1：100的比例共同分泌。IAPP具有很多獨特的生理功能，其在維持葡萄糖穩態，控制胃排空和抑制胰高血糖素釋放等方面發揮重要作用。作為肥胖信號，IAPP還參與控制飽腹感，進而幫助減少進食，在肥胖大鼠和人類中已經發現了由IAPP誘導的體重減輕效應。還有研究提出IAPP通過抑制胰島素分泌來幫助調節血糖水平。近幾年基于母鼠的研究發現，胰島淀粉樣多肽可能與母體效應有關。因為在產后的前一段時間，它在丘腦下部視葉前被上調。

3胰島淀粉樣多肽與Ⅱ型糖尿病的關系

在Ⅱ型糖尿病中，靶細胞對胰島素的抵抗使得胰島分泌了過量的胰島素，進而導致胰島淀粉樣多肽的過量表達。在胰島淀粉樣多肽前體的研究中，科學家們發現它與Ⅱ型糖尿病和胰島%[細胞的損傷有關。有報道稱胰島淀粉樣多肽前體啟動了胰島淀粉樣多肽的聚集過程。因為胰島素抵抗會引起胰島素多肽前體和胰島淀粉樣多肽前體的過量分泌，而兩者都需要通過酶的切割作用才能生成胰島素和胰島淀粉樣多肽。但是在Ⅱ型糖尿病中，酶的表達量并沒有上調，因此單位時間內，機體內會產生過量的胰島淀粉樣多肽前體，致使局部蛋白濃度升高，從而引起蛋白非正常聚集。另外，胰島淀粉樣多肽前體的聚集體又為胰島淀粉樣多肽的聚集提供了模板，從而加速了胰島淀粉樣多肽的聚集。

4胰島淀粉樣多肽聚集的抑制劑

已報導的 hIAPP 聚集抑制劑，主要分為以下幾類：第一類是傳統的小分子抑制劑，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯、白藜蘆醇、姜黃素、水飛薊素等，它們中的大多數屬于天然產物，并含有芳香基團，研究顯示芳香基團能與胰島淀粉樣多肽的核心疏水片段20-29的苯丙氨酸通過 %i-%i 作用結合，從而抑制其進一步纖維化聚集。另一類比較常見的抑制劑是多肽類抑制劑，此類抑制劑往往具有良好的生物相容性和高度特異性，并且無免疫原性，例如全右旋的 hIAPP22-27短肽和將 hIAPP 第24位甘氨酸和26位異亮氨酸甲基化得到的多肽都能夠對 hIAPP 的聚集和毒性起到良好的抑制效果;第三類抑制劑主要為納米材料，納米材料具有尺寸較小、比表面積大、能在體內保留較長時間等特點，目前包括金納米球、量子點納米粒子、磁性氧化鐵納米粒子、聚合物納米離子等納米材料都已用于開發抑制纖維化聚集。

5總結與展望

本文我們就胰島淀粉樣多肽的合成和生物功能，糖尿病與胰島淀粉樣多肽的關系以及胰島淀粉樣多肽聚集的抑制劑等方面進行了綜述性的介紹。隨著Ⅱ型糖尿病成為一種全球范圍的高發疾病，用于治療Ⅱ型糖尿病的藥物的數量和種類也在逐年攀升，然而各種藥物的實際表現卻遠遠沒有達到最佳的臨床效果。大量研究表明hIAPP聚集形成的寡聚體和聚集過程是破壞胰島%[細胞正常功能的關鍵因素，因此研發抑制hIAPP聚集的抑制劑為Ⅱ型糖尿病的治療提供了一種新方法。

作者簡介：第一作者：王華，男，1994年4月生于山東省聊城市，現為中國海洋大學醫藥學院碩士三年級學生，微生物與生化藥學專業，主要研究方向為醫學分子生物學;第二作者：蘇杭，女，1994年8月生于山東省濟南市，現為中國海洋大學醫藥學院碩士三年級學生，微生物與生化藥學專業，主要研究方向為醫學分子生物學。