淺析頭孢替唑鈉的結晶性

楊光 隋嘉濱

摘 要：本文對頭孢替唑鈉的結晶特征進行了分析，且分析的方法有多種，比如單晶X射線衍射；粉末X射線衍射等等，在不同的條件下都可以值得頭孢替唑鈉的晶體。在不同的結晶條件下，頭孢替唑鈉的結構有著較大差異，這會影響晶體的熱穩定性，頭孢替唑鈉晶體有Ⅰ型與Ⅱ型兩種類型，經過對比發現，Ⅰ型一般比Ⅱ型的熱穩定性高。

關鍵詞：頭孢替唑鈉；結晶體；穩定性

頭孢替唑鈉屬于β—內酰胺抗生素，其在不同的條件下有著不同的結晶型，而且不同的結晶型穩定性不同，本文對頭孢替唑鈉的性進行了分析與研究，希望對相關工作者提供一定的參考價值。頭孢替唑屬于第一代頭孢菌素，其結構與頭孢唑啉相似，在分析頭孢替唑鈉的結晶性時需要參考β—內酰胺抗生素結構，分析這一結構與結晶型的關系，這樣才能保證研究數據的準確性，才能提高研究結果的可靠性。

一、材料與方法

1、儀器

METTLER DL18水分測定儀；TAInstruments Hi-Res TGA2950熱重分析儀；TAInstruments DSC2910熱差分析儀和TA TAInstruments Thermal Analyst 2000分析系統；Rigaku Dmax—2200型X射線粉末衍射儀。頭孢替唑鈉為韓國新風藥廠產品，所用試劑均為國產分析純試劑。

2、晶體制備

首先，需要稱取適量頭孢替唑鈉原料，然后加水進行稀釋、溶解，制成0.2mgXml-1溶液，并保證溶解的pH值在5.0—5.5之間；其次稱取5ml溶液將其倒入20ml的西林瓶中，然后加如不同的有機溶劑混均勻，這些容積包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯等等，將混合后的溶液密封處理后進行5℃的降溫處理，使其結晶，然后對結晶體進行過濾，還要采用有機溶劑進行洗滌，再在常溫下干燥處理，時間為3小時左右。

3、水份分析

用中國藥典2000版中Karl—Fischer法測定。

4、TGA分析

高解析模式，升溫速度10℃min-1，Res=3，溫度范圍35—250℃。

5、DSC分析

升溫速度10℃min-1，溫度范圍35—200℃。

6、粉末X射線衍射分析

采用CuKaX射線管陰極，補償值=0，步長=0.02，電壓為40Kv，電流為40mA。

二、結果

1、頭孢替唑鈉在不同的有機溶劑中的結晶性對比

頭孢替唑鈉再加水后，在溶液中加不同的有機溶劑，經過對比發現，在加入異丙醇這一有機溶劑后，形成結晶體的速度最快，而且效果也最好，其次是乙醇，結晶效果較異丙醇稍差，但是較其他有機溶劑高。在加入已腈以及丙酮這類有機溶劑后，頭孢替唑鈉結晶反應并不明顯，而在乙酸乙酯中頭孢替唑鈉不發生結晶反應。所以，通過比較可以得出，孢替唑鈉在異丙醇中有著較好的結晶效果，在該結晶液中水與異丙醇的比例在5：3或5：4的條件下結晶最易形成，結晶的顏色為白色，形狀為針狀。

2、頭孢替唑鈉結晶分析

2.1粉末X射線衍射分析

在得到頭孢替唑鈉晶體后，需要對其進行過濾、干燥等加工處理，在利用粉末X射線衍射法進行分析后得出，樣品在結晶的過程中，會出現明顯的衍射峰，通過分析衍射峰可知頭孢替唑鈉的晶體型。由此，可知不同的晶體有著不同的衍射譜圖，其中8號晶體中異丙醇與水的比例為1：1，15號晶體中異丙醇與水的比例為5：3。這兩個晶體的晶型有著明顯的差異，8號頭孢替唑鈉晶體為I型晶體，15號頭孢替唑鈉晶體為Ⅱ型晶體，6、10、2號晶體均屬于混合晶體，經測定發現，這些晶體的水份含量在3.9—4.2%之間，頭孢替唑鈉一水合物含水量的標準值為3.9%，所以，這些晶體應該是孢替唑鈉一水合物。

2.2單晶分析

單晶射線衍射分析表明，頭孢替唑鈉晶體屬正交系，空間群為P212121；晶胞參數：a=5.007（l），b=15.92（2），c=24.758（l） 晶胞體積v=1973.5（4）； 晶胞內分子數z=4，含有4個頭孢替唑鈉分子和4個水分子；鈉離子與頭孢替唑鈉中的羥基成鹽，Na.....02=2.3333，分子內與分子間均無氫鍵聯系，以范得華力維系分子在晶體下的穩定排列。經計算機模擬該單晶的粉末X射線衍射圖，證明該單晶為I型晶體。

2.3熱分析

利用TGA分析不同批次結晶的頭孢替唑鈉晶體，發現水分子在不同頭孢替唑鈉晶體中結合形態不同。I型晶體中水分子的結合較為松散，在35—117℃附近即可失去；Ⅱ型晶體中水分子的結合較為緊密，在110—160℃附近即可失去。

DSC分析不同頭孢替唑鈉晶體，并與TGA結果相比較，發現頭孢替唑鈉晶體失去結晶水后，繼續加熱DSC曲線中才出現明顯的吸熱峰；提示結晶水失去后，頭孢替唑鈉晶體的晶格仍保留；DSC曲線中吸熱峰的出現標志著晶格的破壞。由于吸熱峰的面積與失去的結晶水的量呈正相關，失去的結晶水的量越大，出現的吸熱峰的峰面積越大。提示每一種頭孢替唑鈉晶格中含有一種類型的結晶水。

利用TGA測定不同頭孢替唑鈉Ⅱ型晶的熱分解點，并用頭孢替唑鈉晶體含有35—117℃失去的結晶水的量表征I型晶體的量，分析熱分解點與晶體結晶性的關系。晶體中隨著在35—117℃失去的結晶水含量的增加，在110—160℃失去的結晶水含量的減少，即晶體中I型結晶的比例的提高，晶體熱分解點升高，提示I型結晶較Ⅱ型結晶熱穩定性好。

三、討論

本文對頭孢替唑鈉的結晶型進行了分析，這類藥物是抗生素的一種類型，屬于半合成抗生藥物，最早是由日本研制的，我國引進這種藥物后，對其進行了大量的仿制。頭孢替唑鈉的標準水分含量要求不能大于5%，但是對頭孢替唑鈉的含水量沒有明確的規定。在分析頭孢替唑鈉結晶性時發現，在加入異丙醇這種有機溶液后，將異丙酮與水的比例控制在3：5—4：5之間，最易得到晶體。

由于不同結晶條件下得到頭孢替唑鈉頭孢替唑鈉雖然均為頭孢替唑鈉一水合物，但粉末X射線衍射及TGA結合DSC分析均發現，頭孢替唑鈉一水合物晶體有Ⅰ型與Ⅱ型兩種不同的晶型，I型晶體中水分子的結合較為松散，在35—117℃附近即可失去；Ⅱ型晶體中水分子的結合較為緊密，在110—160℃附近即可失去。通過TGA測定不同頭孢替唑鈉一水合物晶體的熱分解點，并分析熱分解點與晶型的關系，發現頭孢替唑鈉一水合物Ⅰ型晶體的比例越高，晶體的熱分解點越高，晶體的穩定性越好。

參考文獻：

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