線粒體自噬的調控機制及其在相關疾病中的作用

林晶晶, 楊宇豐

福州大學生物科學與工程學院, 福州 350108

自噬(autophagy)是指通過不同途徑向溶酶體傳遞并降解細胞成分(如細胞質、細胞器和蛋白質聚集物等)，這些細胞組分被隔離并包裹至一個雙層膜結構，這種結構被稱為自噬體(autophagosome)[1]。在釀酒酵母的遺傳學篩選中已發現了30多種自噬相關基因(autophagy-related gene，Atg)，負責調控整個自噬過程和參與自噬發生的不同階段，這些基因在酵母和哺乳動物中高度保守。自噬缺陷會導致細胞損傷的積累，與肝病、神經退行性病變、衰老、癌癥和代謝綜合征等密切相關[2]。

根據機制和作用的不同，可將自噬分為3種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬，其中巨自噬是最主要的自噬形式。巨自噬可進一步分為選擇性巨自噬和非選擇性巨自噬，而線粒體自噬就是選擇性巨自噬的一種，是指通過特異性降解細胞內受損的或者多余的線粒體并循環利用其組成元素的過程。線粒體自噬最初是由Kim等[3]通過早期的電鏡研究在哺乳動物細胞中發現的，線粒體被包裹到帶自噬標記物MAP1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)的囊泡中。LC3是酵母中Atg8的同源物，是一種類泛素蛋白，在自噬發生過程中與磷脂酰乙醇胺共價連接參與形成隔離膜[4]。線粒體自噬是一個縝密有序的巨自噬過程，利用了巨自噬的相關元件，因此，線粒體自噬從酵母到哺乳動物也都高度保守。線粒體自噬分為5個階段：隔離膜(isolation membrane)的形成、隔離膜延伸成為自噬前體(phagophore)并靶向到線粒體上、邊緣封閉隔離線粒體形成自噬體、自噬體通過細胞骨架系統與溶酶體(lysosome)融合形成自噬溶酶體(autolysosome)、受損或多余的線粒體隨后降解。線粒體作為細胞的能量工廠，除了生產ATP，還在細胞凋亡、血紅素和類固醇合成、Ca2+調節等過程中發揮關鍵作用，其功能正常與否對細胞本身至關重要。線粒體也是一個動態的網絡狀細胞器，通過不斷地改變其形態和功能以適應細胞的需要。同樣，受損或多余線粒體的有效清除也是維持細胞內環境穩定的關鍵。異常的線粒體自噬與神經退行性疾病、癌癥、肌肉性疾病、糖尿病、肥胖和心臟病等都有關[5]。

自線粒體自噬概念被提出以來，有關線粒體自噬途徑的研究得到了廣泛的關注，其中，PINK1/Parkin途徑是目前研究較多的參與哺乳動物線粒體自噬的經典通路。帕金森癥(Parkinson’s disease，PD)是第二大常見的神經退行性疾病，發病率僅次于阿爾海默茲癥(Alzheimer’s disease，AD)，多種PD相關基因被發現突變能導致PD的發生，PINK1和Parkin是其中較早被發現的與常染色體隱性遺傳早發性PD相關的致病基因。線粒體穩態的維持對于機體健康至關重要，線粒體自噬功能障礙與PD等疾病的發生密切相關，其功能異常增高也同樣會導致疾病。本文主要討論了酵母和哺乳動物內正向調控線粒體自噬的途徑，包括經典通路PINK1/Parkin途徑和其他受體介導的線粒體自噬途徑，并對目前研究較少的線粒體自噬的負調控機制進行了綜述，最后探討了線粒體自噬功能異常與人類疾病(如帕金森癥)的關聯。目前，線粒體自噬的分子調控機制是線粒體自噬和細胞自噬研究領域廣泛關注的焦點，這方面的研究對于揭示線粒體自噬相關疾病的發病機理及防治機制具有重要意義，同時也有助于尋找新的靶點，推動新藥研發與臨床治療。

1 酵母中的線粒體自噬

線粒體自噬現象首先是在酵母中發現的[6]，并利用酵母系統自身的優勢對其分子機制進行了充分的研究。大多數Atg對于巨自噬都是必需的，也有些Atg(如Atg11)只對特定類型的選擇性巨自噬是必需的[7]。線粒體外膜蛋白Atg32是酵母中線粒體自噬的特異受體，其對非選擇性巨自噬、胞質至液泡途徑(the cytoplasm to vacuole targeting pathway，Cvt pathway)、過氧化酶體自噬的發生是非必需的。Atg32由529個氨基酸組成，具有單一的跨膜結構——跨線粒體外膜，其N端和C端分別暴露在胞質和線粒體間質中，且含WXXI結構域[8]。

在酵母中，線粒體受損后誘導線粒體自噬，Atg32上的Ser114和Ser119位點(特別是Ser114)被磷酸化，隨后被磷酸化的Atg32與Atg11互作形成復合物[9]，Atg11通過與Atg8相互作用使得線粒體被自噬元件識別，隨后招募到自噬前體中；Atg32還可以通過WXXI胞質結構域直接與Atg8結合，同樣招募線粒體進入自噬體(圖1)[10]。近期研究發現，酵母中的線粒體自噬還與磷脂生物合成途徑有關，磷脂生物合成途徑是磷脂酰乙醇胺通過2個甲基轉移酶Cho2和Opi3轉化為磷脂酰膽堿，磷脂甲基化的調控對于Atg32介導的線粒體自噬至關重要[11]。此外，在氧化條件下Atg32缺失的酵母中沒有發現線粒體功能缺陷[8,12]，這表明酵母中存在另一條不依賴于Atg32的線粒體自噬通路，不同的通路可能介導不同目的的線粒體自噬。

圖1 酵母和哺乳動物中線粒體自噬的特異性受體Fig.1 The specific receptors of mitophagy in yeast and mammals.

2 哺乳動物中的線粒體自噬

2.1 PINK1/Parkin介導的線粒體自噬

PINK1是由PARK6基因編碼的高度保守的線粒體蛋白，包含N端線粒體定位信號序列(mitochondrial targeting signal，MTS)、α螺旋跨膜結構域(transmembrane，TM)、絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域以及C端線粒體外膜滯留信號肽序列。Parkin是由PARK2基因編碼的蛋白質，含有465個氨基酸。Parkin是泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system，UPS)中選擇性降解機制的關鍵，負責將泛素(ubiquitin，Ub)分子連接到底物蛋白，加上Ub標簽的底物蛋白被蛋白酶體識別后降解。遺傳學上的相互作用表明，PINK1與Parkin位于同一條通路上發揮保護線粒體的功能，且Parkin位于PINK1下游[13]。

在線粒體膜電勢正常的情況下，PINK1可結合外膜上的TOM復合物由細胞質轉移到線粒體內膜上，隨后被多種線粒體蛋白酶裂解[14]。經典的PINK1/Parkin模型是線粒體受損后膜電勢降低，PINK1不能轉運至內膜而是聚集在去極化的線粒體外膜上，接著PINK1磷酸化Ub的Ser65，磷酸化的泛素(pSer65-Ub)募集泛素連接酶Parkin至線粒體上。這種直接或間接的募集方式是通過pSer65-Ub與細胞溶質分子的交流，向細胞質傳遞線粒體損傷的信息，將Parkin從胞質募集至受損線粒體外膜上[15]，在這一過程中，PINK1在Ser228和Ser402位點的自身磷酸化是募集Parkin所必需的，且PINK1激酶活力與線粒體定位信號也是不可缺少的[16]。隨后，PINK1通過磷酸化Parkin的Ser65激活其泛素連接酶活性，將Lys63和Lys48連接的多泛素鏈連接到線粒體外膜蛋白(如水通道蛋白VDAC1等)。胞質中的自噬系統接頭蛋白p62和Beclin-1能結合這種泛素化蛋白，p62可以與LC3直接相互作用，從而錨定到自噬體的隔離膜上；蛋白Beclin-1可以招募Vps34-15-AMBRA復合物，與自噬體延伸元件Atg5-12/Atg16結合導致自噬體的形成。最終，線粒體自噬是通過線粒體自噬體與溶酶體融合隨后降解完成的[17～20]。

線粒體融合分裂機制與線粒體自噬密切相關，膜電勢正常的線粒體才能進入正常的融合分裂周期，而去極化的線粒體則走向自噬的命運[21]。PINK1和Parkin在可調控線粒體融合與分裂中也扮演著重要角色，研究表明PINK1和Parkin具有促進線粒體分裂的功能[22]。當線粒體去極化后，PINK1招募Parkin到線粒體上，Parkin泛素化線粒體融合蛋白，隨后線粒體融合蛋白被蛋白酶體降解，這使得受損的線粒體無法與線粒體網絡融合而是通過自噬被清除[23]。此外，PINK1和Parkin還可通過調控線粒體運動來隔離受損的線粒體。Miro是將肌動蛋白固定在線粒體表面的初級馬達/適配器蛋白復合物的組成部分，線粒體去極化后，PINK1磷酸化Miro，隨后被Parkin依賴的泛素蛋白酶體途徑降解。Miro的降解阻滯了線粒體的運動，這有助于在去極化線粒體被自噬體吞噬之前將其隔離。通過隔離不健康的線粒體，可以將活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)對線粒體的損傷局限在特定的區域內，隨后通過線粒體自噬清除受損的線粒體[24]。總之，哺乳動物細胞可以通過調節線粒體的清除、分布和運動來維持能量平衡和避免氧化應激，而PINK1/Parkin通路可以通過線粒體融合蛋白等相關蛋白調控線粒體的融合與分裂，也可以借助Miro調節線粒體運動來介導線粒體自噬。

2.2 Nix介導發育過程中的線粒體自噬

程序性線粒體自噬即存在于發育過程中的線粒體自噬發生在紅細胞成熟過程中，目的是清除成熟紅細胞中的線粒體。研究表明，位于線粒體外膜的Bcl-2家族蛋白Nix參與了這一過程，在Nix缺失的小鼠成熟紅細胞中有線粒體的存在，而Nix缺陷會抑制紅細胞成熟，導致貧血[25]。Nix定位于線粒體外膜，胞質部分含有WXXL結構域，可與LC3及其同源蛋白GABARAP(GABA受體相關蛋白)相結合，將線粒體錨定到自噬體的隔離膜上，且Nix依賴的膜電勢對線粒體靶向到自噬體十分重要。此外，上調Nix蛋白可促進線粒體自噬抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL與Beclin-1的解離，從而影響自噬體的形成[26]。

Nix不僅在成熟紅細胞的線粒體清除過程中起作用，還參與介導干細胞分化過程中的線粒體自噬。誘導性多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)主要依賴糖酵解作為能量來源，干細胞比體細胞有更少的未成熟線粒體，因此在體細胞重編程過程中，體細胞線粒體需要被清除。在體細胞的分化過程中線粒體質量先增加，隨后通過線粒體自噬減少。有研究發現，Nix對轉錄因子Sox2、Klf4、Pou5f1/Oct4(SKP/SKO)細胞重編程中的線粒體消除至關重要，而這一過程不依賴線粒體膜電勢的降低[27]。上述結果表明Nix還可能在其他發育過程中起重要作用。

2.3 FUNDC1介導缺氧誘導的線粒體自噬

FUNDC1是介導線粒體自噬的線粒體外膜蛋白，其包含3個跨膜域，以及位于N端保守的LC3結合域(LC3-interaction region，LIR)——Y(18)xxL(21)序列，此序列可在哺乳動物中與LC3互作介導缺氧引起的線粒體自噬。缺氧可導致FUNDC1去磷酸化，并增強其與LC3的相互作用，促進自噬體的形成[28]。LC3B可以識別FUNDC1位于LIR結構域的Ser17位點的磷酸化狀態，表明FUNDC1磷酸化或去磷酸化是其作為線粒體自噬受體被特異識別的關鍵[29]。FUNDC1介導線粒體自噬不依賴Parkin，而另一線粒體E3泛素連接酶MARCH5卻能通過泛素降解FUNDC1來調控缺氧狀態下的線粒體自噬[30]。此外，FUNDC1可以與線粒體分裂蛋白Drp1和線粒體融合蛋白Opa1相互作用，調控線粒體分裂或融合和線粒體自噬。Opa1通過Lys70(K70)殘基與FUNDC1相互作用，K70突變使得FUNDC1-Opa1復合物解體從而促進線粒體分裂和線粒體自噬；FUNDC1的去磷酸化促進了FUNDC1與Opa1解離并與Drp1的結合，同樣促進線粒體自噬。總之，FUNDC1既調節線粒體分裂或融合，又調節線粒體自噬[31]。

2.4 新型線粒體自噬受體

除了上述3種調控線粒體自噬的途徑外，還有幾種新發現的線粒體自噬受體能夠介導線粒體的特異清除。Bcl-2類蛋白13(BCL2-like 13，BCL2L13)是新發現的Atg32功能性同源蛋白，參與介導線粒體自噬和線粒體分裂。BCL2L13表達并定位于線粒體外膜上，包含1個C端單跨膜結構域、4個保守的BCL2同源結構域(BCL2 homology domains，BH1-4)以及位于147～150和273～276位點的2個WXXL/I基序。其中，BH1-4結構域與BCL2L13誘導的線粒體片段化有關。位于273～276位點上的第2個WXXL/I基序是一個可以與LC3結合的LIR，因此，BCL2L13可將LC3招募到線粒體表面，導致線粒體自噬小體的形成從而介導線粒體自噬。BCL2L13對于線粒體損傷引起的碎片化和線粒體自噬是必不可少的，誘導和/或磷酸化BCL2L13可以調節其活性，且不依賴線粒體分裂蛋白Drp1和E3泛素連接酶Parkin。此外，BCL2L13還能誘導Atg32缺陷酵母中的線粒體自噬，表明其功能具有保守性[32]。

NLRX1也是一個新發現的線粒體自噬受體，該受體介導了李斯特菌(Listeriamonocytogenes)感染誘導的線粒體自噬。NLRX1是Nod樣受體(the only Nod-like receptor，NLR)家族的成員，含有MTS和LIR結構域。L.monocytogenes可通過誘導巨噬細胞的線粒體自噬來逃避宿主細胞的殺傷，具體機制是L.monocytogenes通過產生溶血素O(listeriolysin O，LLO)誘導NLRX1的寡聚化，促進LIR結構域與LC3的結合，進而誘導線粒體自噬[33]。此外，線粒體內膜蛋白Prohibitin 2(PHB2)也是重要的線粒體自噬受體。線粒體去極化后，蛋白酶體介導的線粒體外膜破裂會暴露線粒體內膜上的PHB2，而PHB2上含有LIR結構域，與LC3相互作用后介導線粒體與自噬體的結合。PHB2是哺乳動物中Parkin介導的線粒體自噬所必需的，同時參與線蟲中胚胎受精后父系線粒體的清除[34]。

綜上所述，除了PINK1/Parkin介導的線粒體自噬的調控機制較為清楚，其他機制(包括Nix、FUNDC1、BCL2L13、NLRX1、PHB2)介導的調控還有待進一步研究。這些受體蛋白質都具有1個LIR結構域，能通過LIR與LC3相連，定位到自噬小體上并進行后續的延伸及融合等步驟(圖1)。上述線粒體自噬通路的發現為研究哺乳動物細胞的線粒體質量控制提供了更多的保障。

3 介導負調控線粒體自噬的途徑

異常或過度的線粒體自噬對機體是有害的，因此需找出一個平衡點，使胞內的線粒體自噬保持在最佳水平以適應外界壓力負荷的變化。而這種平衡就需要通過多種機制調控，包括已知的PINK1、Parkin、Nix等參與的在生理水平下正調控線粒體自噬，以及研究較少的負調控機制。

3.1 Parkin/USPs介導的可逆泛素化過程負調控線粒體自噬

目前關于線粒體自噬的負調控機制的研究主要是圍繞在以泛素連接酶Parkin和泛素特異蛋白酶(ubiquitin-specific protease，USPs)為中心的可逆泛素化過程。線粒體去極化誘導Ub的Ser65磷酸化后激活Parkin泛素連接酶活性，在線粒體上Lys6、Lys11和Lys63位點連接泛素鏈后，線粒體定位的USPs會剪切Lys6、Lys11、Lys63及Lys48(特別是Lys6和Lys11)連接的多聚體。其中，USP15和USP30直接去泛素化Parkin底物(包括TOM20、TOM70、VDACs等)，抑制Parkin介導的線粒體自噬，但不會影響Parkin自身泛素化以及Parkin靶向線粒體的過程[35～37]。而USP8可直接對Parkin本身去泛素化，促進線粒體自噬的發生。Lys6(K6)位點連接的Ub以某種方式阻礙Parkin與線粒體Ub鏈結合，USP8通過選擇性地移除連接在Parkin Lys6位上的Ub，使Parkin靶向至去極化線粒體，從而促進Parkin介導的線粒體自噬[38]。USPs和Parkin通過泛素化和去泛素化來達到線粒體上泛素鏈的穩態平衡。

3.2 PTEN-L磷酸酶通過去磷酸化Ub負調控線粒體自噬

研究表明，Ub的Ser65被PINK1磷酸化后，pSer65-Ub可影響Ub的結構和泛素鏈的組裝，同時大部分去泛素化酶(包括USP8、USP15和USP30)不能對磷酸化的泛素鏈進行水解[39]。因此，Ub的去磷酸化是負調控線粒體自噬的關鍵。磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)是一種常見的腫瘤抑制因子，能夠對磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)進行去磷酸化以抑制蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)的活性，從而影響腫瘤細胞的增殖和生長。PTEN-L(PTEN-Long，也被稱為PTENα)是PTEN的一個亞型，其N端比PTEN多了173個氨基酸，具有潛在的分泌信號，不僅能夠從細胞中分泌出來，還能再次進入其他細胞內抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號。PTEN-L負調控線粒體解偶聯物羰基氰化物間氯苯腙(carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine，CCCP)、寡霉素和抗霉素(Oligomycin and antimycin，OA)等處理的不同線粒體受損情況下誘導的線粒體自噬，同時抑制Parkin的線粒體定位過程。PTEN-L依賴其蛋白磷酸酶活性，通過增強泛素樣(ubiquitin-like，UBL)結構域和鋅指結構域RING1的互作，使Parkin保持封閉構象從而抑制Parkin E3泛素連接酶活性。PTEN-L以pSer65-Ub鏈為靶點去磷酸化泛素，進而破壞線粒體自噬中的前饋機制[40]。這些研究表明PTEN-L和PINK1對于維持線粒體穩態具有重要的意義。

此外，PINK1可以不依賴Parkin通過招募自噬受體(如NDP52和OPTINEURIN)來調控自噬[41,42]，表明PINK1除正調控線粒體自噬外，可能還有其他維持線粒體穩態的功能。綜上所述，哺乳動物細胞可能通過正調控機制和負調控機制共同來維持健康的線粒體群體(圖2)。然而，更多的參與線粒體自噬的負調控機制有待進一步研究。

圖2 線粒體自噬的正調控和負調控平衡Fig.2 The balance of positive and negative regulation of mitophagy.

4 異常的線粒體自噬與疾病

為了維持一個健康的線粒體群體，功能失調的線粒體要么融入健康線粒體網絡，要么通過線粒體自噬降解。線粒體自噬是一個復雜的、涉及多種蛋白質和細胞器的通路，通過清除功能紊亂的線粒體可以降低細胞內ROS水平，避免細胞走向凋亡或壞死。異常的線粒體自噬會影響線粒體群體健康，破壞細胞正常的生理機能，引起一系列包括神經退行性疾病、心臟疾病和腫瘤等在內的疾病。

4.1 線粒體自噬障礙與疾病

神經元的正常新陳代謝需要線粒體提供大量能量，線粒體功能紊亂常常會導致神經元的病變，因此，很多神經退行性疾病與線粒體自噬功能障礙密切相關。研究發現，PINK1和Parkin的突變都會導致遺傳型PD的發生[43,44]。二者的缺失會導致線粒體自噬不能正常進行，氧化應激增加，有毒物質大量積累導致中腦黑質線粒體的損傷，最終使得多巴胺能神經元死亡[45,46]。近來的研究表明，PINK1和Parkin可以通過清除受損的線粒體來預防炎癥和神經變性，從而減輕PD的表型[47]。另一PD相關基因ATP13A2也參與維持健康的線粒體群體[48]，ATP13A2突變使得線粒體功能受損[49]，表明線粒體清除受損是帕金森癥的一個重要致病因素。PD相關基因F-box結構域包含蛋白(the F-box domain containing proteins，Fbxo7)可以通過與PINK1和Parkin互作來調控線粒體自噬，共同參與線粒體穩態的維持[50]。這些PD相關基因的研究明確了線粒體自噬障礙與PD的關系。

AD是老年人中最常見的神經退行性疾病，也是一種與線粒體自噬障礙密切相關的神經退行性疾病。受AD影響的神經元在疾病發生的早期就出現線粒體功能失調和ROS水平升高，導致β-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein，Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化這2種AD的主要病理特征的出現。研究表明，AD中線粒體自噬功能障礙導致受損線粒體的積累，加劇了氧化損傷和能量缺失，引起Aβ和Tau積累致使突觸功能障礙和認知缺陷，這些又進一步使得線粒體自噬水平顯著下降[51]。PINK/Parkin介導的線粒體自噬在AD進程中發揮著調節作用，在小鼠AD模型中過表達PINK1或Parkin可加強受損線粒體的自噬清除，并延緩AD的神經退行性進程[52,53]。

4.2 過度的線粒體自噬與疾病

在生理條件下，線粒體自噬需維持在一定水平來參與線粒體質量控制，過度的線粒體自噬對細胞的存活是有害的，可能導致細胞死亡從而引發各種疾病。由于神經元對高產能的特殊需求，線粒體質量控制對神經元功能至關重要，適當的線粒體自噬能起到神經保護的作用，而過度的線粒體自噬則會使神經元死亡。PINK1功能缺陷可以導致氧化壓的提高和依賴Drp1的分裂增多使得線粒體自噬水平升高，而這種線粒體自噬水平的增強會導致PD的發生[54]。

浦肯野細胞是位于小腦皮質的一類特殊神經元，浦肯野細胞變性(Purkinje cell degeneration，pcd)是人類和小鼠遺傳性共濟失調的共同特征。pcd小鼠中存在自噬的過度激活和線粒體自噬增強，表明過多或異常的線粒體自噬會導致pcd，最終神經元死亡[55]。BNIP3是Bcl-2蛋白家族成員，僅含BH-3結構域的促凋亡蛋白，它可以通過與LC3互作來誘導過度的線粒體自噬，導致腦缺血后的遲發性神經元死亡[56]。

心肌細胞同樣對產能有高需求，因此，自噬水平的高低也能決定其利弊。當受到輕微的生理壓力刺激時，可誘導線粒體自噬提高線粒體周轉,起到保護作用。當心臟持續超負荷時，超生理水平的線粒體自噬會導致線粒體的過度清除，使得ATP生成受阻、心肌纖維化及病理性重構，最終導致心力衰竭[57]。

5 展望

線粒體自噬是把雙刃劍，正常水平的線粒體自噬是機體應對受損線粒體的一種防御機制，可以起到保護神經元和心肌細胞等的作用；但是過度的線粒體自噬使得線粒體循環異常，能量代謝隨之紊亂，最終導致細胞死亡。巨自噬相關蛋白的缺陷，以及與線粒體和溶酶體相關蛋白的缺陷都可能導致線粒體自噬的功能障礙。巨自噬缺陷會引起多重系統紊亂的人類疾病，如Vici綜合征；溶酶體蛋白的丟失也與很多臨床上表型較為嚴重的人類疾病相關，如Danon病、Pompe病及多種硫酸酯酶缺乏癥等，表明自噬的完全缺陷會導致嚴重的細胞缺陷[58]。相對于巨自噬通路的障礙產生的嚴重表型，其亞通路線粒體自噬障礙并不會對機體造成如此大的危機。這說明線粒體自噬在線粒體整體維護中發揮相對較小的作用，或者有其他替代的線粒體自噬通路參與。但線粒體自噬障礙的現象卻是在多種疾病中發現的，因此，更多關于線粒體自噬的機制亟待研究。

近年來，酵母和哺乳動物細胞中的線粒體自噬機制早已是研究熱點，但不同因素或不同組織發生的線粒體自噬可能有不同的途徑參與，更多的線粒體自噬機制的研究仍欠缺，有待進一步深入探究。功能障礙的線粒體會導致胞內ROS的累積，逐漸導致細胞死亡，調控線粒體自噬則可能逆轉細胞的命運。因而，對線粒體自噬調控機制方面的深入研究，可為現階段癌癥、腫瘤、神經變性等疾病提供新的治療方向和新的治療靶標。